腦血疏口服液的實驗研究與臨床效果評價

劉曉萍

腦血疏口服液的實驗研究與臨床效果評價

劉曉萍

腦血疏口服液是一種具有益氣、活血、化瘀作用的復(fù)方中藥，目前作為治療腦出血的藥物已在臨床上廣泛使用。研究發(fā)現(xiàn)腦血疏口服液具有顯著加快血腫吸收、改善腦出血患者的神經(jīng)功能缺損程度和臨床綜合癥狀等作用。本文以近年來發(fā)表的文獻(xiàn)為依據(jù)，綜述了腦血疏口服液藥理、藥效、毒理及臨床研究概況，并對其發(fā)展前景做了展望。

腦血疏口服液；腦出血；實驗研究；臨床效果

腦血疏口服液是由中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院謝道珍教授，根據(jù)多年臨床和實驗研究的探索，研發(fā)而成的國家級中藥新藥（國藥準(zhǔn)字Z20070059，國家中藥保護(hù)品種；中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院院內(nèi)制劑及原名稱為腦血疏通口服液，后改為腦血疏口服液），具有益氣、活血、化瘀作用，用于氣虛血瘀所致中風(fēng)。癥見半身不遂，口眼斜，舌強語蹇，偏身麻木，氣短乏力，舌暗苔薄白或白膩，脈沉細(xì)或細(xì)數(shù)，出血性中風(fēng)急性期及恢復(fù)早期見上述證候者。臨床觀察不僅治療輕、中度出血性中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)急性期及恢復(fù)早期氣虛血瘀證方面有良好效果，而且在血管性癡呆治療中也顯示良好的療效?，F(xiàn)就其藥理、藥效、毒理及臨床研究進(jìn)行綜述。

1 實驗研究

腦血疏口服液由黃芪、水蛭、石菖蒲、牛膝、牡丹皮、大黃、川芎組成，具有益氣、活血、化瘀等功效。方中的水蛭、黃芪為君藥，水蛭破血逐瘀，黃芪行氣補氣，加快血腫吸收，兼之牡丹皮、牛膝、川芎、石菖蒲、大黃等成份具有清熱涼血、活血化瘀等功效。

1.1藥理及藥效學(xué)研究高血壓腦出血的病理機(jī)制主要包括血腫的占位效應(yīng)、血腫分解產(chǎn)物和腦組織損害釋放出的血管活性物質(zhì)等所致的繼發(fā)性腦水腫、顱內(nèi)高壓、血腫壓迫導(dǎo)致周圍組織的微循環(huán)障礙及凝血纖溶系統(tǒng)的改變等。謝道珍等[1，2]針對腦血疏口服液的藥效學(xué)進(jìn)行了實驗研究。觀察腦血疏口服液對大鼠腦出血的影響，采用健康雌性Wistsar大鼠注入膠原酶建立中、小量腦出血模型24例，隨機(jī)分為空白對照組（生理鹽水10ml/kg）、腦血疏大、小劑量組（腦血疏14ml/kg、7ml/kg）、腦血康（10ml/kg）陽性對照 4組，灌胃給藥連續(xù)觀察10d，處死斷頭取腦，觀察腦血腫區(qū)面積及組織形態(tài)學(xué)改變。發(fā)現(xiàn)腦血疏大、小劑量組血腫區(qū)的面積與全腦總面積的比值明顯小于生理鹽水對照組，（P＜0.05）。腦血疏大劑量組病灶已局限化，血腫吸收，其中心形成囊性變。表明腦血疏口服液具有加速腦內(nèi)血腫吸收，減輕血腫周圍腦水腫和腦缺血的作用。在進(jìn)一步的實驗研究中發(fā)現(xiàn)，腦血疏可明顯增加大腦血流量，降低腦血管阻力；改善大鼠腦微循環(huán)障礙、加快血流速度和降低血細(xì)胞聚集程度；抑制大鼠實驗性腦血栓形成和血小板聚集；加速大鼠纖維蛋白溶解的作用。李靜等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，腦血舒可以加速正常和高血壓實驗性腦出血大鼠的血腫吸收，減輕血腫周圍水腫。鄭強[4]等觀察腦血疏口服液對實驗性腦出血大鼠腦水腫及脂質(zhì)過氧化作用的影響，發(fā)現(xiàn)腦血疏大、小劑量組均可不同程度降低腦系數(shù)及腦組織含水量，且與給藥劑量呈正相關(guān)；用藥各組均可不同程度降低MDA含量，提高SOD活性（P＜0.01），且大、小劑量組SOD活性高于對照組（P＜0.01）。表明腦血疏口服液具有減輕腦水腫和保護(hù)神經(jīng)元的作用。

近年針對腦血疏口服液方劑中主要成分水蛭、黃芪有較多的研究。水蛭主含蛋白質(zhì)、多種氨基酸、微量元素和水蛭素。從目前國內(nèi)外研究資料來看，其含有的多種生物活性成分，具有抗凝、抗血栓、抗炎、抗腫瘤、抗纖維化、腦保護(hù)等多種藥理藥效作用[5]。抗凝是水蛭活性組分的主要作用，有研究通過體內(nèi)外抗凝血指標(biāo)測定，證實水蛭中的抗凝血活性組分及作用[6，7]。認(rèn)為其提取物所含的游離氨基酸可能是其抗凝血作用的有效成分[8]。活性組分作用于凝血過程，抑制凝血酶及纖維蛋白溶酶，從而阻斷凝血反應(yīng)的進(jìn)行，達(dá)到抗凝作用。還有研究認(rèn)為水蛭提取液促進(jìn)實驗性腦內(nèi)血腫吸收的可能機(jī)制與局部纖溶活性增高及血腫周圍組織熱休克蛋白70（HSP70）與轉(zhuǎn)移生長因子-1（TGFβ-1）表達(dá)增強有關(guān)[9，10]。研究證實腦出血后腦血腫釋放的大量凝血酶在繼發(fā)性腦損傷中起著重要的作用[11]。而水蛭活性組分所含有的凝血酶抑制成分可能具有阻止凝血酶誘發(fā)的腦水腫形成的作用。黃芪含有黃芪皂苷、黃酮、多種氨基酸和微量元素，具有益氣活血，抗脂質(zhì)過氧化和消除氧自由基，擴(kuò)張冠狀動脈血管，增加血流量，防止血栓形成，增強纖維蛋白溶解活性[12]，組方重用黃芪旨在補氣升陽，達(dá)到氣行則血行之功效。上述研究從藥理學(xué)角度為腦血疏口服液治療腦出血提供了理論依據(jù)。

1.2毒理學(xué)研究及穩(wěn)定性評價由北京神經(jīng)外科研究所，中國中醫(yī)研究院北京西苑醫(yī)院共同完成的急性毒性試驗結(jié)果顯示，以相當(dāng)于臨床1333倍以上的劑量給小鼠連續(xù)灌胃7d，所有動物活動、食量等項指標(biāo)正常，生長良好，無任何不良反應(yīng)。用大鼠進(jìn)行了長期毒性試驗觀察，結(jié)果動物在連續(xù)服用推薦劑量20倍的腦血疏口服液180d后，所觀察的生理、血象、血液生化指標(biāo)均未見異常，對心、肺、腎、腦、腸、胃等器官進(jìn)行病理解剖檢查，也均未見藥物引起的毒性病理改變。藥品上市以來監(jiān)測體系截至目前，尚未有不良反應(yīng)報道。

2 治療腦出血效果評價

由北京天壇醫(yī)院牽頭完成的腦血疏口服液Ⅲ期臨床研究的結(jié)果表明，30d的總有效率約88%；49%的患者血腫完全吸收僅需 15d，且未完全吸收者的平均剩余血量僅為4.60ml；主要癥狀改善的平均起效時間僅為7d，腦血疏治療組的NIHSS積分、中醫(yī)證候積分、中風(fēng)病積分與對照組相比均有顯著性差異，表明腦血疏口服液可顯著加快血腫吸收、具有顯著改善神經(jīng)功能缺損程度和臨床綜合癥狀的作用。將經(jīng)頭顱CT證實明確診斷的高血壓性腦出血患者隨機(jī)分為兩組各70例，在針對高顱壓、高血壓、感染、驚厥等情況者予以對癥處理基礎(chǔ)上，治療組給予腦血疏口服液10ml 3次/日口服；對照組給予腦血康口服液10ml 3次/日口服，療程30d。結(jié)果表明治療組 NIHSS積分及顱內(nèi)出血量下降均顯著優(yōu)于對照組，提示腦血疏口服液在促進(jìn)血腫吸收，改善患者神經(jīng)功能缺損程度等方面有明顯的治療作用。將經(jīng)頭顱CT證實明確診斷的出血性中風(fēng)急性期及恢復(fù)早期中經(jīng)絡(luò)氣虛血瘀證患者隨機(jī)分為治療組（腦血疏口服液）310例，對照組（腦血康口服液）130例，治療組給予腦血疏口服液10ml 3次/日口服；對照組給予腦血康口服液10ml 3次/日口服，療程30d。結(jié)果表明，兩組中醫(yī)證候積分下降、腦CT顱內(nèi)血腫吸收量及兩組患者療效比較，治療組明顯優(yōu)于對照組。提示腦血疏口服液對出血性中風(fēng)的急性期及恢復(fù)期患者有良好的療效。

3 治療血管性癡呆效果評價

血管性癡呆是指在腦血管病基礎(chǔ)上產(chǎn)生的以高級神經(jīng)認(rèn)知功能障礙為主的一組獲得性智能損害臨床綜合征，起病突然，病情呈階梯性惡化，早期功能缺陷呈斑片狀分布，有局灶性神經(jīng)癥狀和體征。將73例明確診斷，接受治療的氣虛血瘀型輕、中度血管性癡呆患者隨機(jī)分成治療組35例和對照組38例，兩組患者一般臨床資料無顯著差異。治療組口服腦血疏通口服液每次20ml（每ml含生藥1.59）、每日2次；對照組口服奧拉西坦膠囊（歐來寧），每次800mg，每日3次。兩組均以3個月為1療程，觀察期間停用其他促智藥物，每月隨訪一次判斷療效。治療組總有效率 71.42%，對照組總有效率42.10%。兩組均能提高患者的 MMSE和長谷川量表積分、降低患者的 ADL量表積分。治療組能增加頸內(nèi)動脈及椎動脈血流速度。提示腦血疏通口服液對氣虛血瘀型輕、中度血管性癡呆有較好的療效，可明顯改善患者的認(rèn)知能力、日常行為能力，能提高患者的生活質(zhì)量。

4 小結(jié)

腦血疏口服液是一種無明顯毒副反應(yīng)的復(fù)方中藥制劑，已經(jīng)在臨床廣泛用于腦出血和血管性癡呆治療，而且已經(jīng)展露出良好的效果，臨床與實驗研究發(fā)現(xiàn)腦血疏口服液治療中、小量急性期及恢復(fù)早期腦出血不僅能夠促進(jìn)血腫吸收、加快腦組織損傷修復(fù)，而且具有改善患者神經(jīng)功能的作用。

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吉林省四平市平東醫(yī)院藥劑科，吉林四平 136001