中藥治病的人體試驗問題

劉士敬

（解放軍302醫(yī)院門診中醫(yī)科，北京100039）

不論西藥，還是中藥，只要是用來治病的藥物就必須涉及人體試驗問題，中藥制劑，無論是丸散膏丹、還是片劑、顆粒劑、針劑，功效是治病的，就應該涉及到人體試驗。從歷史上看，中藥治病幾乎就是人體試驗的過程，中藥種類無所不涉，動物、植物、礦石、體液甚至于糞便，治療的疾病也是無所不涉，有不少成功的范例，也有不少挫折。從歷史角度看，中藥是不涉及到患者知情和同意，也不涉及到倫理和試驗程序的。只要是中醫(yī)師或者郎中開的丸散膏丹，也許經(jīng)過辨證，也許就是經(jīng)驗，不經(jīng)過辨證，直接就用于治病，這是天經(jīng)地義的事情，很少有醫(yī)患糾紛。古人使用毒藥和重金屬治病司空見慣，不涉及倫理和科學，只是經(jīng)驗，這些問題一直流傳至今，如果藥物不經(jīng)過人體試驗，包括安全性、有效性、不良反應等等，就直接用于治病，其實是十分危險的。1980～1999年期間的馬兜鈴酸導致眾多腎衰事件等。任何一個中醫(yī)師可以開出治療各種疾病的中藥處方，處方的安全性沒有監(jiān)督和論證，潛在和現(xiàn)實的不良反應沒有合理的監(jiān)控，出現(xiàn)各種危害身體健康的事情應該是必然。中藥也需要和西藥一樣，經(jīng)過嚴格的臨床試驗后，方可用于治療各種疾病。

1 中藥臨床試驗的分期與現(xiàn)狀

中藥臨床試驗始于20余年前，近10年來呈增長趨勢，臨床試驗分為I期臨床試驗 （藥代、耐受性試驗）、Ⅱ期臨床試驗 （探索性試驗）、III期臨床試驗 （確證性試驗）、Ⅳ期臨床試驗 （應用性試驗）。

近年國內(nèi)期刊文獻中發(fā)表的關于中藥臨床試驗的論文逐漸增多，但在臨床研究中仍存在著不少問題，主要包括：研究設計與報告的質(zhì)量不高，隨機方法應用不當，沒有足夠的樣本量，觀察指標不明確；無論是證候或是療效判斷指標都難以達到規(guī)范化和量化；報告的療效可重復性低，且療效指標多為臨床癥狀等 “軟”指標，缺乏長期隨訪所獲得的終點 “硬”指標 （如病死率、致殘率等）。這些問題均影響了研究結果的可靠性，因此，其試驗的科學價值很難得到國際認可。中藥隨機對照試驗文章在設計、實施和報告中還存在諸如隨機分組方法的描述、盲法的使用、依從性及療效定義等方面的問題。

2 中藥臨床安全性的評價

中藥臨床安全性評價是臨床醫(yī)師、患者以及衛(wèi)生行政部門共同關心的問題，它關系到進一步的臨床決策和衛(wèi)生資源的合理分配，也關系到醫(yī)療質(zhì)量改進和醫(yī)生業(yè)務素質(zhì)的提高。

2.1 中藥安全性的影響因素 中藥安全性的影響因素包括：①品種來源差異；②未炮制或炮制不當；③用量不當或盲目誤用；④煎煮方法不當；⑤藥證不符或長時間用藥；⑥不同劑型和給藥途徑的影響；⑦配伍、合用不當；⑧患者個體差異；⑨藥物毒性。楊茂春、楊哲統(tǒng)計了1980～2000年公開發(fā)表在國內(nèi)100多種醫(yī)藥學期刊、學報上的中藥不良反應報道780篇，共計3009例。其中，中成藥不良反應281篇、754例，死亡28例（3.7%）；中藥注射劑不良反應110篇、184例，死亡10例 （5.4%；中草藥不良反應289篇、2071例，死亡135例 （6.5%）。中藥想要成為世界醫(yī)藥體系的一部分，就必須采取國際公認的標準去衡量其安全性，以客觀、科學的證據(jù)來贏得世界的認同。

2.2 中藥安全性評價的要點 安全性評價主要是考察藥物在試驗過程所出現(xiàn)的可疑不良反應，并就其與藥物的因果關系做出判斷，評價包括：①臨床實驗中出現(xiàn)毒性的靶器官與動物試驗提示的結果的一致性如何；②應更加關注動物實驗未提示的、偶然出現(xiàn)的新發(fā)現(xiàn)的不良反應與藥效的關系、與雜質(zhì)的關系、與制劑的關系；③結合國人的身體狀況的基礎，注意藥物與肝臟的關系；④分析在臨床研究批件中提醒的、預見的有關安全性的問題；⑤注意安全性、療效、劑量在種族差異方面的問題。

中藥安全性分析要點包括：①安全性指標的制定是否符合藥物特點；②安全性數(shù)據(jù)是否充足；③對所有不良事件解釋是否符合醫(yī)學邏輯；④對嚴重不良事件和其它不良事件的表述與分析；⑤與對照藥物進行風險比較的結果；⑥同類藥物的安全性問題。同時應密切關注一般不良事件、重要不良事件和嚴重不良事件，并以合理的方式對常見的不良事件和實驗室指標的改變進行歸類，以合適的統(tǒng)計分析比較各組間的差異。分析影響不良反應／事件發(fā)生頻率的可能因素。

3 中藥臨床試驗療效評價

傳統(tǒng)的中藥療效評價主要來源于中醫(yī)師治病的經(jīng)驗和患者個體的主觀體驗，這些經(jīng)驗和體驗在治療方法的推廣應用時會遇到可重復性差甚至不可重復的問題。如何將中藥的有效方法在更大范圍內(nèi)推廣運用，造福于更多的民眾，就需要用現(xiàn)代的研究方法進行臨床療效的研究與評價。

3.1 影響中藥療效評價的因素 影響中藥療效評價的因素涉及臨床研究的全過程：研究的設計類型與論證強度；試驗的樣本大??；對象選擇的準確性 （界定診斷標準、辨證依據(jù)）；干預措施描述的細節(jié) （藥材產(chǎn)地、收獲季節(jié)、加工處理方式、質(zhì)量控制）；治療干預方案 （劑量、用法、療程）。

3.2 中藥臨床療效評價中存在的問題 中藥的臨床評價應當在中醫(yī)理論指導下，對中醫(yī)臨床診斷和治療加以驗證，證明其有效性。而傳統(tǒng)的臨床評價多依賴中醫(yī)專家和醫(yī)師在臨床實踐過程中對個案病例或系列病例的經(jīng)驗總結，缺乏嚴格設計的前瞻性試驗研究。其明顯的不足在于偏倚難以控制，結果經(jīng)不起重復。其主要問題在于：①中藥制劑，尤其是復方制劑，其有效成分的基礎研究還不夠深入，不能提供諸如主要成分含量、理化特性、生物學活性和作用靶點等科學實驗證據(jù)；②中醫(yī)辨證論治強調(diào)治療的個體化，因此難以做到標準化，限制了中藥在更大范圍內(nèi)的應用；③指標的選擇和報告不夠規(guī)范、統(tǒng)計方法的應用不恰當。因此，中藥的臨床評價應按病種或治療方法進行系統(tǒng)評價，不僅能為醫(yī)療實踐及正確地進行科研選題提供可靠的依據(jù)，也將有助于確定臨床相關結局的評價指標，為新藥開發(fā)提供線索。

4 循證醫(yī)學的作用

建立循證的中藥臨床療效評價體系，有利于客觀、科學地評價中藥的有效性，劉建平教授運用循證醫(yī)學觀點分析了中藥臨床試驗及其評價的現(xiàn)狀，論述了隨機、對照、盲法在中藥臨床試驗及其療效評價研究中的應用條件，并闡明了在中藥臨床療效評價研究中如何估算樣本量、選擇結局評價指標及臨床試驗依從性與意向性治療分析。將循證醫(yī)學應用于中藥臨床試驗研究，有助于提高中醫(yī)藥臨床診療與研究水平、促進國際間的合作與交流。

循證醫(yī)學方法用于中藥治療性研究文獻的系統(tǒng)性評價將在下述幾方面發(fā)揮重要作用：全面了解醫(yī)院臨床研究狀況、存在問題、對研究質(zhì)量的基線和總體水平做出評估；對中醫(yī)藥或中西醫(yī)結合治療疾病的有效性做出較客觀的評價，指導臨床治療決策；對未來的臨床研究設計提供建設性意見；為中醫(yī)藥臨床研究的方法學改進提供建議；通過使用科學證據(jù)決策，提高有效衛(wèi)生資源的利用；有利于中醫(yī)藥的國際交流，促進中醫(yī)藥走向世界。

循證醫(yī)學方法對中藥的臨床療效評價可以從幾方面著手：按病種或中藥 （療效）確定急需評價的目標病種或極有潛力的中藥 （療效）；對綜合評價后不能提供嚴格療效證據(jù)的中藥 （療效）進行嚴格的臨床試驗；對現(xiàn)有中藥的臨床試驗進行鑒定、整理和綜合，為臨床實踐和進一步的臨床研究提供線索；重新確定主要病種中藥療效評價的、結合中醫(yī)特色的指標體系。臨床結局評價對于干預措施與療效之間的因果關聯(lián)推斷具有十分重要的作用。在臨床療效評價研究中，采用不同的判效指標可以得出有效、無效甚至截然相反的結論。因此，如何選擇和確定一項研究的結局指標，結局指標具有什么特點，就成為評價該研究結論真實性和臨床意義的重要部分。多中心、雙盲、隨機臨床試驗是國際臨床試驗研究的發(fā)展趨勢。隨機臨床試驗可用于評價兩種干預措施的優(yōu)劣，確定某一干預措施的利弊，證實某一干預措施的有效性和安全性。因此，嚴格設計的隨機試驗將對干預措施的效果做出肯定或否定的結論，通過推廣應用有效的治療和摒棄無效的治療，能夠起到節(jié)約醫(yī)療衛(wèi)生資源、避免低水平重復研究造成的浪費以及提高醫(yī)療質(zhì)量的作用。

5 結語

在研究中規(guī)范、制定中藥安全性和有效性評價體系，從而確立我國在傳統(tǒng)中藥領域的優(yōu)勢地位。2007年10月1日起施行的 《藥品注冊管理辦法》第十三條規(guī)定：申請人應當提供充分可靠的研究數(shù)據(jù)，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并對全部資料的真實性負責。第三十一條規(guī)定：申請中藥新藥注冊，應當進行臨床試驗。《藥品管理法》為我們提供了中藥評價的法律依據(jù)，而國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的 《中醫(yī)病證診斷療效標準》具有較強的科學性、代表性和權威性，適用于中藥臨床安全性和有效性評定。

臨床試驗療效指標的選擇可以參照系統(tǒng)評價的證據(jù)來制定。有些臨床試驗為了獲得陽性結果，傾向于采用復合結局指標，如有效率，即將幾種結局綜合起來，以增加試驗的把握度 （尤其是小樣本臨床試驗），獲得具有統(tǒng)計學顯著意義的結果。選擇結局指標時應注意臨床相關性和終點結局，療效指標應當敏感、特異、可靠，并為國際公認。

隨著國家 《中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展規(guī)劃綱要》（2006－2020）的實施，必將構建符合中醫(yī)藥特點的中醫(yī)藥評價和市場準入標準體系，最終對形成國際認可的中醫(yī)藥標準規(guī)范體系起到積極的巨大作用。