炎癥對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙影響的研究進(jìn)展

郭浩翔 金立民 崔常雷 韓樹(shù)海 (吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院麻醉科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

炎癥對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙影響的研究進(jìn)展

郭浩翔 金立民 崔常雷 韓樹(shù)海 (吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院麻醉科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙;疾病行為;炎癥

老年人的認(rèn)知功能在術(shù)后常常會(huì)明顯下降，Bedford〔1〕于1955年首次報(bào)道了認(rèn)知功能下降，認(rèn)為老年患者術(shù)后有7%的認(rèn)知功能下降。術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是指手術(shù)后出現(xiàn)的記憶能力下降、注意力不能集中等認(rèn)知功能改變，嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)人格改變和社會(huì)行為能力下降。其發(fā)生的原因是多方面的，一般認(rèn)為跟三方面因素有關(guān)，即患者、手術(shù)和麻醉，如高齡、嗜煙酒、心理應(yīng)激、麻醉藥物、術(shù)中病理生理改變、手術(shù)創(chuàng)傷、炎癥反應(yīng)、缺氧、栓子等因素，而這些因素在老年患者的手術(shù)中都普遍存在。如老年患者的手術(shù)多為骨科，前列腺、癌癥和心肺手術(shù)等，都是大中型和長(zhǎng)時(shí)間的手術(shù)，其發(fā)生POCD的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于短小手術(shù)〔2〕。

手術(shù)等因素可能引起周圍系統(tǒng)反應(yīng)包括細(xì)胞損傷，細(xì)胞因子產(chǎn)生和固有免疫啟動(dòng)，中樞系統(tǒng)反應(yīng)包括神經(jīng)炎癥，蛋白聚集和神經(jīng)毒性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)能通過(guò)兩種機(jī)制即自身調(diào)節(jié)和神經(jīng)內(nèi)分泌來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，而免疫系統(tǒng)則通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生來(lái)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。顯然，這兩個(gè)系統(tǒng)之間存在雙向的交流。而“疾病行為”，一個(gè)發(fā)生在急性病后的相關(guān)綜合征，以認(rèn)知功能的下降，發(fā)熱，食物攝入減少，嗜睡，痛覺(jué)過(guò)敏和四肢無(wú)力為特征，它能促進(jìn)機(jī)體在感染時(shí)的生存和恢復(fù)〔3〕，似乎是這兩個(gè)系統(tǒng)交流存在的充分證據(jù)。推測(cè)外周和中樞系統(tǒng)，中樞和免疫系統(tǒng)之間交流引起的中樞性炎癥參與了POCD的發(fā)生，同時(shí)交流也促進(jìn)了炎癥的消退，使絕大多數(shù)的POCD患者可在3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)，交流的異常引起了POCD的不緩解，如Moller等〔4〕發(fā)現(xiàn)老年患者POCD發(fā)生率1 w為25%，而3個(gè)月則下降為10%。

1 推測(cè)炎癥是POCD發(fā)生的最主要機(jī)制之一，是中心環(huán)節(jié)

研究顯示創(chuàng)傷，感染和手術(shù)能引起炎癥細(xì)胞因子的增加，而炎癥和免疫系統(tǒng)的激活與認(rèn)知功能的下降相關(guān)〔5〕。手術(shù)病人在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)都存在炎癥細(xì)胞因子的升高，并且這種升高的程度與認(rèn)知功能下降的程度相關(guān)〔6〕。而高齡和潛在的系統(tǒng)疾病會(huì)使通常自限性的術(shù)后神經(jīng)炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)化為持續(xù)性反應(yīng)，這兩者都可能與術(shù)后增強(qiáng)或是延長(zhǎng)的炎癥有關(guān)〔7〕。術(shù)后的神經(jīng)炎癥有兩個(gè)階段，即炎癥和抗炎。兩者的轉(zhuǎn)化可能受神經(jīng)和體液因子的綜合調(diào)控〔8〕，轉(zhuǎn)化機(jī)制的異常會(huì)導(dǎo)致一種不緩解的慢性炎癥狀態(tài)，進(jìn)而創(chuàng)造了認(rèn)知持續(xù)下降的條件。在“疾病行為”中的認(rèn)知功能下降，也與全身細(xì)胞因子的釋放和海馬、杏仁核、邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)炎癥相關(guān)〔9，10〕。在感受到炎癥因子和異常蛋白質(zhì)后，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，盡管其可能通過(guò)釋放營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)和抗炎的分子來(lái)起到保護(hù)作用，但也分泌炎癥細(xì)胞因子、活性氧、興奮性類毒素、趨化因子和神經(jīng)毒素，諸如淀粉樣前蛋白和其他的病理性蛋白質(zhì)〔11〕。激活后的小膠質(zhì)細(xì)胞也能抑制海馬區(qū)的神經(jīng)形成，進(jìn)而損害突觸的可塑性和神經(jīng)功能障礙的修復(fù)〔11〕，影響記憶與認(rèn)知功能。總之，手術(shù)等因素產(chǎn)生的炎癥因子引起大腦中相應(yīng)細(xì)胞的炎癥即中樞性炎癥，而這些細(xì)胞的炎癥又會(huì)產(chǎn)生炎癥因子，損傷性蛋白和神經(jīng)毒素等一些病理性蛋白，這些都最終引起與認(rèn)知和記憶有關(guān)細(xì)胞的受損，從而導(dǎo)致POCD的發(fā)生。

2 炎癥、炎癥因子、神經(jīng)毒素、損傷性蛋白與POCD的關(guān)系

2.1 反映外周和中樞炎癥的炎癥因子〔白細(xì)胞介素(IL)-1β，腫瘤壞死因子(TNF)-α，IL-6和C反應(yīng)蛋白(CRP)〕與POCD的關(guān)系

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通過(guò)測(cè)定IL-1β和TNF-α在中樞部位的表達(dá)證實(shí)了其與POCD的關(guān)系。已證實(shí)在經(jīng)歷較小手術(shù)的老齡小鼠海馬部位IL-1β的表達(dá)增強(qiáng)與認(rèn)知功能下降相關(guān)〔12〕，而IL-1β的作用是通過(guò)TNF-α起作用的，TNF-α作用于下游的IL-1β和啟動(dòng)外周血細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致了認(rèn)知能力下降。預(yù)防性地給予抗TNF抗體，可以防止術(shù)后認(rèn)知功能下降〔13〕。TNF-α的阻斷成功地降低IL-1，已被在調(diào)節(jié)“疾病行為”的癥狀包括記憶障礙中報(bào)道〔14〕。單劑量TNF的單克隆抗體，也有效地干擾了IL-1依賴的放大機(jī)制和認(rèn)知功能的轉(zhuǎn)歸〔13〕。此外，外周血TNF-α還是刺激小膠質(zhì)細(xì)胞活化的必要條件，使循環(huán)中的單核細(xì)胞聚集并進(jìn)入大腦，引起的神經(jīng)炎癥，特別是脆弱區(qū)海馬的炎癥解釋了行為學(xué)的變化〔13〕。局部炎癥直接影響記憶的鞏固，長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，突觸可塑性和神經(jīng)形成，進(jìn)而導(dǎo)致了“疾病行為”，已有報(bào)道顯示炎癥阻斷恢復(fù)了海馬的神經(jīng)形成〔13〕。

而在人體中通過(guò)外周血炎癥因子的測(cè)定也證實(shí)了其與POCD的關(guān)系。老年患者冠脈術(shù)后IL-6和CRP濃度的升高與1 w和3個(gè)月的認(rèn)知功能受損相關(guān)〔15〕。老年骨科手術(shù)患者發(fā)生POCD者伴隨血中IL-6和TNF-α表達(dá)增強(qiáng)。在受到IL-6的刺激后，CRP隨后在肝臟合成，作為全身炎癥反應(yīng)的綜合指標(biāo)，并與老年病人認(rèn)知下降相關(guān)〔16〕。不停跳冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者早期有較高的POCD發(fā)生率，可能與術(shù)后血清CRP水平持續(xù)增高有關(guān)〔17〕。全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的病人顯示腦脊液中炎性細(xì)胞因子升高，這能夠?qū)е律窠?jīng)炎癥和術(shù)后認(rèn)知下降〔6〕。雖然人體中樞處的炎癥因子與POCD的關(guān)系還沒(méi)有像外周炎癥因子一樣被廣泛研究，但外周炎癥因子可以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦〔18〕，或是應(yīng)對(duì)炎癥大腦自身合成和釋放內(nèi)在炎癥因子，這兩種可能性都是存在的，兩者都會(huì)引起中樞性的炎癥，進(jìn)而引起了POCD的發(fā)生。最新研究〔19〕顯示POCD的發(fā)生不僅與血漿中促炎因子IL-6、IL-8表達(dá)增加有關(guān)，還與抑炎因子IL-1ra、TNFRⅡ表達(dá)減少有關(guān)。

血腦屏障作為外周炎癥和中樞炎癥連接的橋梁。小鼠模型顯示了手術(shù)創(chuàng)傷通過(guò)核因子-κB依賴的信號(hào)釋放細(xì)胞因子，破壞血腦屏障的完整性。同時(shí)，外周巨噬細(xì)胞還通過(guò)滲透血腦屏障遷移到海馬，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)炎，損害記憶。而巨噬細(xì)胞通過(guò)特異性地刪除IKK-β和TNF信號(hào)通過(guò)激活核因子-κB來(lái)產(chǎn)生中樞協(xié)調(diào)，以防止血腦屏障的破壞，巨噬細(xì)胞在海馬的浸潤(rùn)和術(shù)后認(rèn)知的下降。這表明了無(wú)菌創(chuàng)傷后大腦和免疫系統(tǒng)之間存在雙向的溝通機(jī)制，可以通過(guò)其中的關(guān)鍵分子機(jī)制來(lái)預(yù)防和解決術(shù)后神經(jīng)炎癥和認(rèn)知下降〔20〕?？寡字委熑绶嚷宸阴ネㄟ^(guò)抑制炎癥反應(yīng)，降低了老年患者術(shù)后早期促炎細(xì)胞因子ILIβ、IL-6 和 TNF-α 的釋放，降低 POCD 的發(fā)生率〔21〕。

2.2 介導(dǎo)腦損傷的神經(jīng)毒素，一氧化氮(NO)和反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)特異細(xì)胞損傷的蛋白與POCD的關(guān)系

2.2.1 神經(jīng)毒素包括β淀粉樣蛋白(Aβ)，淀粉樣前體蛋白(APP)和tau蛋白 它們是阿爾茨海默病(AD)的主要病理機(jī)制，是進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶力減退的病理基礎(chǔ)。目前尚無(wú)證據(jù)表明在體水平吸入麻醉劑會(huì)引起腦內(nèi)Aβ含量增加和細(xì)胞凋亡，也無(wú)直接的證據(jù)表明POCD患者腦內(nèi)存在Aβ斑塊沉積。但近年來(lái)人們注意到POCD與AD在臨床表現(xiàn)及易感因素等方面有許多相似之處，推測(cè)一些因素可能通過(guò)促進(jìn)AD的發(fā)病機(jī)制進(jìn)而導(dǎo)致POCD的發(fā)生〔22〕。全麻下的手術(shù)顯示增加了老年小鼠的APP的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，Aβ和γ-分泌素的活性以及tau蛋白的磷酸化〔23〕。最新數(shù)據(jù)表明tau蛋白的水平能直接影響軸突的運(yùn)輸，Aβ介導(dǎo)了神經(jīng)毒性和認(rèn)知受損〔24〕。這些多肽類的聚集引起神經(jīng)毒性，并通過(guò)限制神經(jīng)元對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)因子的利用而最終打破了大腦內(nèi)平衡。雷公藤紅素的使用阻止了手術(shù)引起的認(rèn)知功能障礙變化，而它引起了Aβ和tau蛋白的變化。這些數(shù)據(jù)表明手術(shù)能引起老年小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，Aβ聚集和tau蛋白磷酸化，而這些似乎與認(rèn)知下降相關(guān)〔23〕。

2.2.2 NO NO是介導(dǎo)腦損傷重要的介質(zhì)，它通過(guò)引起氧化損害，能量消耗，DNA損傷，抑制DNA的合成和促進(jìn)細(xì)胞凋亡來(lái)導(dǎo)致神經(jīng)損傷。在Iohom等〔25〕的研究中，術(shù)后穩(wěn)定的NO產(chǎn)物與早期POCD的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，而術(shù)前穩(wěn)定的NO產(chǎn)物代表了一個(gè)預(yù)測(cè)POCD的潛在生化因子。王成夭等〔26〕在老年患者前列腺電切術(shù)后發(fā)現(xiàn)，POCD的發(fā)生與血漿穩(wěn)態(tài)氧化氮產(chǎn)物濃度相關(guān)，與血漿S-100蛋白濃度無(wú)關(guān)。圍術(shù)期血漿NOx濃度高者發(fā)生POCD的可能性大，血漿NOx濃度可作為預(yù)測(cè)POCD發(fā)生的生化標(biāo)志物。

2.2.3 神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和S-100β蛋白 NSE一般認(rèn)為是神經(jīng)元損傷的標(biāo)志，而S-100β蛋白是星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷的標(biāo)志。它們與POCD的關(guān)系存在爭(zhēng)議，分析原因是選取對(duì)象和術(shù)式的不同，患者自身的遺傳敏感性和POCD的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)不同。Nabors等〔27〕研究表明，血清中NSE在體外循環(huán)術(shù)后24～48 h顯著增高，認(rèn)為NSE與POCD的發(fā)生密切相關(guān)。刁樞等〔28〕研究顯示發(fā)生POCD患者的腦損傷程度較未發(fā)生者嚴(yán)重，術(shù)后血清S-100β水平升高與POCD有關(guān)。而Iohom等〔25〕研究發(fā)現(xiàn)血漿S-100β的濃度有升高的趨勢(shì)，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為其與術(shù)后POCD的發(fā)生無(wú)關(guān)。Rasmussen等〔29〕研究了65例腹部手術(shù)的老年病人，卻并未發(fā)現(xiàn)NSE和S-100β蛋白的水平與認(rèn)知下降的關(guān)系。

3 結(jié)論及未來(lái)展望

綜上所述，炎癥與POCD的產(chǎn)生關(guān)系密切，炎癥的持續(xù)存在和增強(qiáng)也引起了POCD的持續(xù)和加重，伴隨著炎癥及炎癥因子的消退，病人的認(rèn)知水平也恢復(fù)了正常。人體通過(guò)各種機(jī)制來(lái)保持自身的穩(wěn)態(tài)，手術(shù)等引起的炎癥促進(jìn)了POCD的發(fā)生，但通過(guò)自身調(diào)節(jié)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)雙向的交流，引起了炎癥消退，3個(gè)月或是更長(zhǎng)時(shí)間POCD的發(fā)生率下降了。早期有報(bào)道麻醉與POCD發(fā)生有關(guān)，現(xiàn)在更多的研究顯示麻醉包括全麻和區(qū)域麻醉與POCD的發(fā)生無(wú)關(guān)，麻醉甚至可能是一個(gè)保護(hù)性因素〔30〕。病人的基礎(chǔ)生理病理狀態(tài)或是遺傳狀況決定了其對(duì)各種因素引起的炎癥反應(yīng)的敏感性，這可能也是在檢測(cè)炎癥指標(biāo)與POCD關(guān)系時(shí)出現(xiàn)不同發(fā)生率甚至不同結(jié)論的原因之一。敏感可靠的炎癥指標(biāo)可以更好地預(yù)測(cè)POCD發(fā)生，相應(yīng)的抗炎治療等干預(yù)措施，可能會(huì)減少其發(fā)生，促進(jìn)病人的早日康復(fù)。

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A

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吉林省教育廳十一五科技項(xiàng)目(No.20090598)

郭浩翔(1987-)，男，在讀碩士，主要從事圍術(shù)期麻醉與器官保護(hù)研究。

〔2012-04-15收稿 2012-07-10修回〕

(編輯 趙慧玲)