基于中藥顆粒設(shè)計(jì)的制劑規(guī)律初探

吳玉霞

(海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南 ?？?570311)

隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展，在中藥制劑領(lǐng)域中，以中藥浸膏粉體為原料制備顆粒已成為現(xiàn)代中藥制劑中最常見的加工過(guò)程。因此，研究以中藥浸膏粉體為原料的中藥顆粒設(shè)計(jì)原理，以及原料性質(zhì)對(duì)顆粒性質(zhì)及其成型性的影響規(guī)律，對(duì)于現(xiàn)代中藥制劑的研究和生產(chǎn)具有重要的理論價(jià)值和實(shí)踐意義。為了獲得某種特性的顆粒，就必須要掌握顆粒成型原理、中藥浸膏粉體特性和制備工藝參數(shù)與產(chǎn)物顆粒特性的關(guān)聯(lián)規(guī)律、中藥浸膏粉體改性規(guī)律?，F(xiàn)就這些領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀及有關(guān)問(wèn)題綜合分析如下。

1 中藥顆粒成型原理研究現(xiàn)狀

20世紀(jì)五六十年代，一些學(xué)者研究并初步建立了化學(xué)藥物制粒理論，但根據(jù)處方特性和操作條件預(yù)測(cè)制粒行為仍很困難[1－2]。為此，近年有許多研究化學(xué)藥物原料的物理特性和操作條件對(duì)制粒行為影響的報(bào)道[3－6]，也有許多在微觀層面研究成粒機(jī)理的文獻(xiàn)報(bào)道[7－9]。然而，由于中藥浸膏粉體化學(xué)組成復(fù)雜，多以無(wú)定形粉末形式存在，導(dǎo)致其黏性、吸濕性、流動(dòng)性及壓縮性等性質(zhì)與化學(xué)制劑原料顯著不同；此外，與化學(xué)藥物顆粒相比，中藥顆粒浸膏粉體量大，輔料量少，藥物本身的性質(zhì)對(duì)顆粒成型性的影響也強(qiáng)于化學(xué)藥物。因此，化學(xué)藥物顆粒成型理論不完全適合指導(dǎo)中藥顆粒的研制與生產(chǎn)。目前，中藥顆粒研究的文獻(xiàn)報(bào)道大多僅停留在應(yīng)用試錯(cuò)方法學(xué)優(yōu)選處方和工藝層面[10－12]。確定處方和工藝的試錯(cuò)方法不僅費(fèi)時(shí)、盲目、研發(fā)和生產(chǎn)成本高，而且難以達(dá)到處方和工藝的精確化，導(dǎo)致顆粒生產(chǎn)重現(xiàn)性差、顆粒質(zhì)量批間穩(wěn)定性差。

2 中藥浸膏粉體特性研究

目前，通過(guò)對(duì)中藥材進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶崛?、分離純化、干燥等處理，使中藥制劑基本擺脫了傳統(tǒng)中藥的粗、大、黑等落后狀況，以及因物質(zhì)基礎(chǔ)研究滯后造成的后工序制劑工藝負(fù)擔(dān)沉重、制劑水平難以提高、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難以規(guī)范等現(xiàn)象，實(shí)現(xiàn)了從原藥材投料向以干浸膏粉為中間體投料的轉(zhuǎn)變。浸膏中間體的制備、理化性質(zhì)、健合作用機(jī)理及以混相分散體系表征參數(shù)研究已成為中藥制劑現(xiàn)代化研究中基礎(chǔ)而重要的課題。不同浸膏混相狀態(tài)有不同理化性質(zhì)，會(huì)直接影響制劑的工藝及臨床療效已成共識(shí)。浸膏粉對(duì)中藥制劑的影響主要表現(xiàn)在對(duì)混合度的影響，對(duì)分劑量的影響，對(duì)可壓性的影響，對(duì)片劑崩解的影響，對(duì)制劑穩(wěn)定性及療效的影響。由于中藥干浸膏粉是中藥固體制劑的主要中間原料，其他如流浸膏等處理工藝，間接相似于干浸膏粉加液處理工藝。由于以干浸膏(直接、間接)為中間體進(jìn)行成型工藝處理占中藥固體制劑的95.4%以上，因此，證明中藥浸膏粉體的結(jié)構(gòu)，對(duì)研究其物理化學(xué)性質(zhì)，建立其特征參數(shù)體系有重要價(jià)值。中藥提取物的物理特性主要有粒度、孔隙率等微觀特征，以及由這些微觀特征所決定的比表面積、吸濕性、流動(dòng)性和可壓性等宏觀表現(xiàn)[13]。

近年來(lái)，已有研究中藥浸膏粉體特性的報(bào)道[14－15]。這些研究只表明了中藥浸膏粉體有何性質(zhì)，作為制劑原料的粉體，哪些性質(zhì)應(yīng)該關(guān)注和指標(biāo)如何均不清楚。要解決此問(wèn)題，必須研究浸膏粉體性質(zhì)與制劑成型及制劑性質(zhì)的關(guān)系。

3 中藥浸膏粉體改性規(guī)律研究

中藥制劑大多經(jīng)提取、分離、純化等前處理技術(shù)后得到浸膏粉體或有效部位，即中藥制劑的原料。由于該原料往往是含有復(fù)雜組分的混合體，因此作為中藥提取物固體所表現(xiàn)的粉體性質(zhì)多數(shù)呈現(xiàn)吸濕性強(qiáng)、荷電性強(qiáng)、黏性大、流動(dòng)性差等不良物理特性，這些不良特性直接影響固體制劑的生產(chǎn)和制劑質(zhì)量。中藥提取物所呈現(xiàn)的這些表面物理特性使浸膏粉體難以滿足后續(xù)加工及制劑質(zhì)量的需要。采用流化床技術(shù)制備提取物微丸時(shí)，由于吸濕性強(qiáng)，粉末極易黏附于鍋壁或黏連成團(tuán)塊狀。

近年來(lái)，已有采用工藝或輔料對(duì)中藥浸膏粉體進(jìn)行改性的文獻(xiàn)報(bào)道[16－18]。這些研究主要集中在改善浸膏粉體的吸濕性方面。因此，雖然這些研究結(jié)果有助于中藥浸膏改性規(guī)律的認(rèn)識(shí)，但因研究不系統(tǒng)、不深入，故還不能很好地指導(dǎo)中藥浸膏粉體改性。

4 制備工藝對(duì)中藥顆粒成型原理影響的研究

為了適應(yīng)不同物性特征要求和制備不同特性顆粒的需要，制粒工作者研究開發(fā)了多種制粒設(shè)備與工藝，并以化學(xué)藥物為模型藥物，研究了各種設(shè)備與工藝條件下顆粒的成型性與顆粒特征[19－21]。然而，這些設(shè)備與顆粒制備方法大多是針對(duì)化學(xué)藥物的特性而開發(fā)的，雖然也有以中藥浸膏為模型藥物研究其適應(yīng)特征或產(chǎn)物顆粒特征的報(bào)道[22－23]，但大多均因檢測(cè)指標(biāo)有限或因未對(duì)其特點(diǎn)加以總結(jié)和分析而顯得不系統(tǒng)、不全面。

5 中藥浸膏粉制備中藥顆粒劑研究的思路

中藥浸膏粉物理性質(zhì)與中藥顆粒制劑關(guān)系密切，它影響了中藥原料的存貯到成型以及包裝的每一步?；谥兴幗喾壑苽渲兴庮w粒劑應(yīng)從以下幾方面開展。

中藥顆粒劑浸膏粉物性間的關(guān)系研究：中藥提取物的物理性質(zhì)有流動(dòng)性、可壓性等宏觀表現(xiàn)，這些表現(xiàn)由其粒度等微觀特征決定。通過(guò)建立符合中藥浸膏粉特點(diǎn)的物理性質(zhì)評(píng)價(jià)方法，檢測(cè)中藥浸膏粉物理性質(zhì)的宏觀表現(xiàn)與其微觀特征，并研究?jī)烧唛g的相關(guān)性，進(jìn)而指導(dǎo)中藥顆粒劑制備。

中藥顆粒性質(zhì)與工藝相關(guān)性研究：隨著制劑技術(shù)的發(fā)展，中藥前處理工藝從提取到精制，直到干燥、粉碎，各種技術(shù)層出不窮。前處理工藝不同，制得的中藥提取物物理性質(zhì)也不同，導(dǎo)致所制顆粒批間差異大。另外，不同物理性質(zhì)的中藥提取物在制劑過(guò)程中所遇到的問(wèn)題不同，需要采用不同的輔料和不同的工藝以保證制劑過(guò)程的順利進(jìn)行和生產(chǎn)品質(zhì)優(yōu)良的制劑產(chǎn)品。隨著對(duì)輔料、工藝和工藝參數(shù)的選擇等問(wèn)題的深入研究，在制劑前的處方設(shè)計(jì)時(shí)就可以選定最適宜的輔料和工藝。由于粉體具有黏附性及凝聚性特征，以及混合過(guò)程中粉體粒子間及粉體粒子和容器之間的摩擦等外加機(jī)械力的作用，藥物與輔料混合后的混合粉體除保留部分維持原各自粒子特性的粒子外，也將形成一些大小、形態(tài)等性質(zhì)發(fā)生改變而化學(xué)組成不變的新粒子，以及形成部分由藥物與輔料組成的復(fù)合粒子，因此，混合粉體的粒徑、粒度分布、形態(tài)、比表面積與孔隙度、潤(rùn)濕性和黏性等性質(zhì)均不會(huì)是原藥物與輔料的簡(jiǎn)單物理疊加，而會(huì)呈現(xiàn)新的特點(diǎn)，無(wú)疑，混合粉體的性質(zhì)與原藥物與輔料的性質(zhì)及混合條件相關(guān)。此外，不同的輔料加入方式也會(huì)因所形成的粉體粒子聚集結(jié)構(gòu)不同而導(dǎo)致性質(zhì)不同。

中藥浸膏粉體物理評(píng)價(jià)指標(biāo)與顆粒成型原理研究：一般認(rèn)為，濕顆粒形成原理為黏合劑/潤(rùn)濕劑中的液體將物料粉末表面潤(rùn)濕，使粉末之間產(chǎn)生黏著力，形成架橋，以制備均勻的塑性物料“軟材”，然后在液體架橋與外加機(jī)械力的作用下形成一定形狀和大小的顆粒。因此，理論上講，浸膏粉體的潤(rùn)濕性和黏性會(huì)直接影響其成粒性；而粉體的粒徑、粒度分布、形態(tài)、含濕量、密度會(huì)因影響粉體的流動(dòng)性而影響粉體與黏合劑或潤(rùn)濕劑的接觸，從而影響其成粒性；比表面積與孔隙度、吸濕性可能影響粉末粒子的接觸而影響成粒性。可通過(guò)測(cè)定浸膏粉體的上述性質(zhì)，并研究這些性質(zhì)相互之間以及與顆粒成型、顆粒產(chǎn)物性質(zhì)之間的關(guān)系，同時(shí)研究這些性質(zhì)對(duì)黏合劑/潤(rùn)濕劑在粉體床中分布的影響，來(lái)初步闡明其顆粒成型原理，同時(shí)為建立中藥浸膏粉體評(píng)價(jià)指標(biāo)提供依據(jù)。

其他方面：化學(xué)藥物的晶型不同，故其藥效不同。對(duì)于中藥提取物，其物理性質(zhì)是否會(huì)對(duì)最終制劑的療效產(chǎn)生影響，物理性質(zhì)與中藥效應(yīng)成分或組分生物利用度是否相關(guān)，都將直接關(guān)系到中藥顆粒劑的最終質(zhì)量和臨床療效。

6 展望

中藥顆粒的質(zhì)量不僅與常用中藥劑型—— 中藥顆粒劑密切相關(guān)，還與膠囊和片劑等常用劑型的生產(chǎn)和質(zhì)量密切相關(guān)，因此，制粒關(guān)鍵技術(shù)難點(diǎn)的克服，將有助于提升與顆粒相關(guān)的整個(gè)中藥固體制劑研究和生產(chǎn)實(shí)踐的能力。而中藥顆粒的質(zhì)量與中藥浸膏粉的性質(zhì)、制劑工藝等密切相關(guān)。因此，分析粉體性質(zhì)和工藝條件與顆粒產(chǎn)品特性的關(guān)聯(lián)規(guī)律，輔料和操作條件對(duì)粉體改性的規(guī)律，形成粉體改性原理，闡明中藥浸膏顆粒成型理論，不僅可推動(dòng)中藥制粒理論的發(fā)展，還可推動(dòng)浸膏粉體改性理論的發(fā)展。另外，研究形成的顆粒成型和中藥浸膏粉體改性原理，總結(jié)形成的粉體性質(zhì)和工藝條件與顆粒產(chǎn)品特性的關(guān)聯(lián)規(guī)律，將可用于指導(dǎo)中藥浸膏顆粒的處方和工藝設(shè)計(jì)及顆粒制造。綜上所述，中藥復(fù)方制劑浸膏粉體結(jié)構(gòu)特征及參數(shù)研究，可為中藥成型工藝、藥劑處方研究提供可靠、快速的技術(shù)平臺(tái)，在提高中藥復(fù)方提取工藝研究水平，促進(jìn)中藥復(fù)方制劑的研制、促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化、促進(jìn)中藥復(fù)方制劑出口方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

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