蘆丁制劑的研究新進(jìn)展

艾鳳偉， 李詩(shī)瑩， 成效天， 李 巖

(徐州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，江蘇徐州221004)

蘆丁是一個(gè)來(lái)源廣泛的黃酮類(lèi)化合物，自然界的很多植物如蓼科植物果實(shí)種子、柑橘類(lèi)水果中都富含蘆丁，其具有抗氧化、抗誘變、抗炎、抗驚厥、神經(jīng)保護(hù)、及心腦血管保護(hù)作用等多種生物活性［1-4］。蘆丁為槲皮素的3-O-蕓香糖苷，在水中的溶解度較小，同時(shí)在胃腸道中容易被破壞，限制了蘆丁的臨床應(yīng)用。為改善其在水中的溶解性狀和在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性，提高藥理活性，隨著現(xiàn)代制劑研究的發(fā)展，研究人員對(duì)蘆丁進(jìn)行了劑型改革，增大其溶解度，提高溶出速率，改善生物利用度，為擴(kuò)大蘆丁的臨床應(yīng)用打下基礎(chǔ)。通過(guò)廣泛查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)蘆丁的制劑研究的現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述。

1 蘆丁緩釋片

Lauro等［5］以羥丙基甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、膠體二氧化硅為輔料制備了蘆丁緩釋片，因使用的羥丙基甲基纖維素的種類(lèi)及黏度等級(jí)的不同緩釋時(shí)間范圍6～14 h不等。臧志和等［6］以羥丙基甲基纖維素、可壓性淀粉、微晶纖維素為輔料，采用粉末直接壓片法制備緩釋骨架片，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，羥丙基甲基纖維素用量越大，蘆丁釋放速率越慢，正交試驗(yàn)優(yōu)化后處方體外釋藥符合Higuchi方程，控釋片10 h體外釋藥90%左右。陳代勇等［7-8］以羥丙基甲基纖維素為骨架材料制備緩釋骨架片，實(shí)驗(yàn)表明釋藥速率隨羥丙基甲基纖維素含有量增高而減慢，微晶纖維素和可壓性淀粉的加入均加快蘆丁釋藥速率，干法制片比濕法釋藥速度快，但兩者的釋藥機(jī)制相同。陳麗等［9-10］以不同濃度的殼聚糖為輔料制備了蘆丁殼聚糖緩釋片，隨著殼聚糖濃度的增加，蘆丁釋放速率變慢，1.5%殼聚糖醋酸溶液制備的蘆丁片具有明顯的緩釋作用。

2 蘆丁環(huán)糊精包合物

環(huán)糊精分子內(nèi)部存在著疏水性空穴，很多客體分子能被包合在空穴內(nèi)，形成包合物，從而使分子的溶解度、穩(wěn)定性等物理特性發(fā)生明顯變化。難溶性藥物被環(huán)糊精包合后，能增強(qiáng)藥物在水中的溶解度和穩(wěn)定性，改善藥物的生物利用度。

Ding等［11］用共沉淀制備了蘆丁 β-環(huán)糊精包合物，采用多種方法對(duì)包合物進(jìn)行鑒定，測(cè)定了包合常數(shù)，表明主客分子包合摩爾比為1∶1。Calabró等［12］研究了水溶液中β-環(huán)糊精對(duì)蘆丁包合作用，通過(guò)H-NMR、UV、和圓二色譜等技術(shù)證實(shí)蘆丁的一個(gè)芳香環(huán)進(jìn)入了環(huán)糊精空穴內(nèi)部形成包合摩爾比為1∶1的包合物。邵偉等［13］用飽和水溶液法制備了蘆丁β-環(huán)糊精包合物。通過(guò)紅外光譜、差示熱量掃描等方法對(duì)包合物進(jìn)行鑒定，結(jié)果表明主客分子包合的摩爾比為1∶1，蘆丁的溶解度由51.12 mg/L上升到643.19 mg/L。雙少敏等［14］分別研究了β-環(huán)糊精與蘆丁的包合反應(yīng)，測(cè)定了其包合常數(shù)，結(jié)果表明，蘆丁分子被環(huán)糊精包合后溶解度增加。蘇彩娟等［15］采用溶液法制備蘆丁/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，以提高蘆丁的水溶性，并采用紫外(UV)、紅外 (IR)、X-射線衍射 (XRD)等方法對(duì)該包合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。Miyake等［16］制備了 HP-β-環(huán)糊精蘆丁包合物，通過(guò)給比格犬口服蘆丁及包合物的片劑實(shí)驗(yàn)證實(shí)蘆丁包合物能提供更高的血藥濃度，同時(shí)能使蘆丁在胃腸道中的穩(wěn)定性提高。

3 蘆丁微囊與微球

微囊 (微球)是利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜壁殼，將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹成為的藥庫(kù)型微型膠囊。微囊可以掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖?還能夠提高藥物的穩(wěn)定性;并會(huì)減少藥物對(duì)胃的刺激;固化液態(tài)藥物，形成緩控釋制劑和靶向制劑等。

肖莉等［17］采用復(fù)凝聚法制備殼聚糖-海藻酸鈉微囊，通過(guò)添加起泡劑將其制成胃內(nèi)漂浮型微囊，制備的微囊具有pH值響應(yīng)性，體外釋放呈現(xiàn)S型脈沖釋放特征，隨著起泡劑用量的增加，釋放時(shí)滯可由3 h延長(zhǎng)為6 h。艾鳳偉等［18］以明膠為囊材，采用單凝聚法制備蘆丁微囊，具有腸溶性，可以使蘆丁在胃內(nèi)的酸性環(huán)境中得到保護(hù)，同時(shí)具有緩釋作用，可以延長(zhǎng)有效成分的釋放時(shí)間。李仲謹(jǐn)?shù)龋?9］采用共沉淀法制備蘆丁β-環(huán)糊精聚合物 (β-CDP)載藥微球，優(yōu)化工藝參數(shù)制得的載藥微球的總載藥量為2.45%，包封率為81.67%。Chen等［20］合成了聚己內(nèi)酯乙二醇?xì)ぞ厶牵摎ぞ厶蔷酆衔锟稍谒芤褐凶园l(fā)的形成微球，伴隨著聚乙二醇化程度的提高所得微球粒徑在30～45 nm范圍內(nèi)增大。當(dāng)微球包合藥物后粒徑大小及差異化程度均變大，采用戊二醛交聯(lián)可使包合的藥物微球釋放時(shí)間延長(zhǎng)，粒徑縮小，戊二醛交聯(lián)化程度越高，其持續(xù)釋放時(shí)間越長(zhǎng)。蘇秀霞等［21］以明膠為載體，液體石蠟為油相，Span80為乳化劑，戊二醛為交聯(lián)劑，采用乳化交聯(lián)法制備蘆丁明膠微球，并進(jìn)行了工藝優(yōu)化研究，利用掃描電鏡、紅外光譜、X衍射圖譜等手段對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了表征。

4 蘆丁固體分散體和共沉淀物

固體分散體作為一種新型的載藥系統(tǒng)，其能夠顯著地增加難溶藥物的溶出，運(yùn)用不同的載體和方法可以制得速釋或緩釋的固體分散體［22］。張小莉等［23］采用溶劑法制得不同比例的蘆丁-PEG6000固體分散體，制成的蘆丁-PEG6000固體分散體能極顯著地提高原藥的溶解度、溶出速率。李維峰等［24］采用7種載體 (β-環(huán)糊精、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、聚乙二醇6000、琥珀酸、乳糖、泊洛沙姆188)，3種常用方法制備固體分散體，以聚乙二醇6000為載體，采用溶劑熔融法制備，熔融時(shí)間1 min、藥物與載體比例1∶9、加熱溫度70℃為最佳方案。周本宏等［25］將難溶性藥物蘆丁與親水性載體聚乙烯吡咯烷酮制備成共沉淀物，實(shí)驗(yàn)研究表明，聚乙烯吡咯烷酮共沉淀物能顯著增加蘆丁的溶解度和溶出速率，而蘆丁與聚乙烯吡咯烷酮的機(jī)械混合物與原藥的溶出速率無(wú)顯著性差異。

5 蘆丁亞微乳劑

鄧碩等［26］采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化蘆丁亞微乳處方，并在其基礎(chǔ)上考察制備工藝因素對(duì)乳劑的影響，結(jié)果用油相(中鏈甘油三酯-長(zhǎng)鏈甘油三酯質(zhì)量比1∶1)100 g/L、大豆磷脂18 g/L、泊洛沙姆F68 8 g/L、油酸5 g/L、維生素E 4 g/L、甘油22.5 g/L，在室溫下100 MPa均質(zhì)6次，制備O/W型靜脈注射蘆丁亞微乳，其性質(zhì)穩(wěn)定，不產(chǎn)生溶血作用，可以提高蘆丁溶解性，增加體內(nèi)吸收，為臨床提供了一種安全有效的蘆丁靜脈給藥新制劑。

6 蘆丁滴丸

滴丸的制備是基于固體分散法，即利用一種水溶性的固體載體將難溶性藥物分散成分子、膠體或微晶狀態(tài)，用固體分散技術(shù)制備的滴丸還具有吸收迅速、生物利用度高等特點(diǎn)，有利于提高藥物的效用［27］。李茂星等［28］將蘆丁用PEG-6000作載體，制成水溶性滴丸，可提高其水中的溶解度，有利于充分發(fā)揮蘆丁的藥理作用。所制蘆丁滴丸形狀圓滑，大小均勻，制備工藝簡(jiǎn)單。

7 蘆丁納米晶體

藥物納米晶體技術(shù)是指將微米級(jí)的藥物顆粒通過(guò)研磨分散或沉淀結(jié)晶，使粒徑減小到亞微米級(jí)甚至毫微米級(jí)，并在穩(wěn)定劑的作用下穩(wěn)定存在。該技術(shù)制備工藝簡(jiǎn)單，性質(zhì)考察方便，還能夠提高難溶性藥物在胃腸道中的溶解度，改善難溶性藥物的口服生物利用度［29-30］。Mauludin［31-32］等采用凍干法制備了蘆丁納米晶體，其平均粒徑為721 nm，分散度指數(shù)為0.288，動(dòng)態(tài)法測(cè)定其在水中的溶解度高達(dá)133 μg/mL，在15 min內(nèi)能完全分散到水中，考察了粉末直接壓片法制得的蘆丁納米晶體片、原料藥片及市售蘆丁片的溶出行為，結(jié)果顯示，30 min內(nèi)蘆丁納米晶體能完全溶出，相應(yīng)的原料藥片及市售蘆丁片僅能溶出71%和55%。

8 蘆丁聚合物膠束

聚合物膠束是由兩親性聚合物自發(fā)形成的熱力學(xué)穩(wěn)定體系，它對(duì)難溶性藥物具有良好的增溶效果。將聚合物膠束作為口服給藥的載體可以顯著改善藥物的溶解性，增加透過(guò)生物膜的藥量，進(jìn)而提高藥效［33］。Chat等［34］制備了蘆丁的陽(yáng)離子(CTAB，TTAB，DTAB)，非離子 (Brij78，Brij58，Brij35)，陰離子 (SDS)及混合表面活性劑系統(tǒng)(CTAB-Brij58，DTAB-Brij35，SDS-Brij35)的膠束溶液，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，不同表面活性劑對(duì)提高蘆丁的增溶能力及DPPH自由基清除能力順序?yàn)殛?yáng)離子＞非離子＞陰離子。Ribeiroa等［35］制備了E62P39E62(環(huán)氧乙烷氧化丙烯)和E137S18E137(環(huán)氧乙烷氧化苯乙烯)共聚物的蘆丁膠束溶液，并在25℃和37℃研究了其溶解能力，結(jié)果顯示，制備的蘆丁膠束的溶解能力要好于以前報(bào)道的蘆丁β-環(huán)糊精包合物，Lukac等［36］采用gemini和heterogemini兩種混合表面活性劑制備了蘆丁膠束溶液，并對(duì)活性劑的最佳比例、溶液化特性等進(jìn)行了研究。

9 蘆丁水凝膠劑

智能納米水凝膠是一類(lèi)能夠響應(yīng)環(huán)境變化并發(fā)生相變的納米凝膠，通過(guò)響應(yīng)溫度、pH、葡萄糖等微小變化，而產(chǎn)生自身可逆性體積變化或溶膠-凝膠變化，最終實(shí)現(xiàn)藥物定點(diǎn)定時(shí)定量釋放［37］。Valenta等［38］在過(guò)量的緩沖溶液體系中制備了脫氧膽酸鈉黏性觸變凝膠劑，通過(guò)考察黏性、外觀、分布等特性，采用0.5%的脫氧膽酸鈉在磷酸緩沖液體系中加入5%的甘露醇是制備該觸變水凝膠的最優(yōu)條件，以蘆丁為模型藥物制備的水凝膠劑透過(guò)人工生物膜的速率要高于羥乙纖維素和聚丙烯酸酯鈉的水凝膠，透過(guò)大鼠離體皮膚的速率也同樣大于后兩種水凝膠，制備的脫氧膽酸鈉水凝膠具有更低的分子量，具有較好的觸變性，同時(shí)有更起到皮膚滲透促進(jìn)劑的作用。Tran等［39］在H2O2和HRP的條件下制備了蘆丁-酪氨酸殼聚糖衍生物水凝膠，體外實(shí)驗(yàn)表明改制劑能明顯提高細(xì)胞增殖能力，小鼠背部創(chuàng)傷注射該水凝膠制劑，同樣表現(xiàn)出良好的治愈能力。

10 蘆丁泡騰顆粒劑

孟良國(guó)［40］以枸櫞酸、碳酸氫鈉為泡騰劑，采用聚乙二醇包裹碳酸氫鈉，通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，優(yōu)選了聚乙二醇6000、碳酸氫鈉、枸櫞酸的最佳配比，制備蘆丁泡騰顆粒，并對(duì)該工藝制備的泡騰顆粒進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)研究，結(jié)果表明其有較好的速釋效果，水中分布均勻，生物利用度高。

11 結(jié)語(yǔ)

目前，蘆丁的制劑研究的熱點(diǎn)在一方面提高蘆丁的溶解能力，加快藥物在生物體內(nèi)的釋放速度，如蘆丁包合物、固體分散體、亞微乳、納米晶體、聚合物膠束溶液等;另一方面控制蘆丁在生物體內(nèi)的停留時(shí)間，制備其緩控釋制劑，如蘆丁緩釋片、微囊、水凝膠等。蘆丁廣泛存在于植物界，提取方便，具有較強(qiáng)的生物活性，毒性低。市場(chǎng)上銷(xiāo)售的蘆丁制劑種類(lèi)很多，如復(fù)方蘆丁片，由蘆丁與維生素C組成，主要用于毛細(xì)血管出血癥，復(fù)方三嗪蘆丁片用于早期和中期高血壓病的治療，珍菊降壓片、肝蘇顆粒、消咳喘糖漿等。這些產(chǎn)品普遍存在著制劑技術(shù)水平低，服用劑量較大，服藥間隔時(shí)間短的突出的問(wèn)題，不符合心腦血管疾病長(zhǎng)期用藥的原則，開(kāi)發(fā)生物利用度高的蘆丁長(zhǎng)效制劑將是提高蘆丁臨床治療效果的有效途徑之一，隨著天然藥物化學(xué)提取精制技術(shù)和現(xiàn)代制劑技術(shù)、新設(shè)備、新輔料的快速發(fā)展，將會(huì)有更多的蘆丁新劑型服務(wù)于臨床。

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