慢性腎炎的治療與研究＊

方東行，何立群，鄭賢國

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)文獻(xiàn)研究所，上海 201203;2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 200021)

慢性腎炎(慢性腎小球腎炎，CGN)是一種病情纏綿、進(jìn)展緩慢的疾病。臨床多以水腫、高血壓、蛋白尿、血尿及腎功能損害等為主要表現(xiàn)。中醫(yī)學(xué)屬“水腫”、“腰痛”、“虛勞”、“血尿”、“淋癥”等范疇，是導(dǎo)致終末期腎衰竭的主要病因，積極預(yù)防和治療本病可以有效延緩其進(jìn)展。目前西醫(yī)治療本病療效不甚理想，中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療有望提高療效，改善預(yù)后。治療CGN的期刊論文具有分布分散、數(shù)量大的特點(diǎn)，我們以“慢性腎炎”為主線，借助 VIP中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫等檢索工具，收集2001年 ～2012年4月間的期刊文獻(xiàn)入錄“慢性腎炎現(xiàn)代期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫”。目前已收集1430篇文獻(xiàn)(平均每年有120余篇)，其中涉及中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合的文獻(xiàn)約占70%。在此基礎(chǔ)上，我們對近5年來發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了初步的脈絡(luò)梳理和分析。

1 臨床研究

1.1 中醫(yī)證候研究

趙瑞寶采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測180例原發(fā)性慢性腎炎(CGN)病人和60例正常健康人血清纖維化相關(guān)指標(biāo)纖維連結(jié)蛋白(FN)、Ⅳ型膠原(ColⅣ)的水平。結(jié)果:(1)CGN患者血清 FN水平分別與BUN(尿素氮)、Scr(肌酐)水平呈負(fù)相關(guān)，血清ColⅣ水平分別與 BUN、Scr水平均呈正相關(guān);(2)中醫(yī)本虛證型中肺腎氣虛證型在腎功能正常的CGN患者中構(gòu)成比最高，而脾腎陽虛證型在腎功能不全的CGN患者中構(gòu)成比最高;血瘀證在CGN中醫(yī)標(biāo)實(shí)證型患者中構(gòu)成比最高;(3)在CGN本虛證型患者中，肺腎氣虛證型患者血清FN表達(dá)水平降低最少，脾腎陽虛證型患者在腎功能不全組中血清ColⅣ水平增高最明顯;在CGN標(biāo)實(shí)證型患者中，濕熱證型患者血清FN水平降低最明顯，血瘀證型患者血清ColⅣ水平增高最明顯，提示CGN患者中醫(yī)證型與其血清FN、ColⅣ水平的表達(dá)變化存在相關(guān)性［1］。王億平等用參地顆粒(紅參、茯苓、熟地黃、五味子、桑螵蛸、雞內(nèi)金等)治療脾腎虧虛證CGN 30例為治療組，并設(shè)對照組30例(服用纈沙坦膠囊)和正常對照組20例。治療前及治療后8周分別檢測各組血清白介-素6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)24 h尿蛋白、尿紅細(xì)胞(RBC)計(jì)數(shù)。結(jié)果治療組臨床總有效率、中醫(yī)證候總有效率分別為86.7%(26/30)、90.0%(27/30)，高 于 對 照 組60.0%(18/30)、63.3%(19/30)(P ＜0.05)。治療前對照組和治療組血清 IL-6、TNF-α水平高于正常對照組(P＜0.05)，治療后治療組 IL-6和 TNF-α降低(P＜0.01)，且低于對照組(P＜0.05或 P＜0.01);治療組中醫(yī)證候積分、24 h尿蛋白、尿 RBC計(jì)數(shù)均低于對照組(P＜0.05，或 P＜0.01)。提示降低血清IL-6和TNF-α水平，可能是該方降低患者中醫(yī)證候積分、改善臨床癥狀、降低24 h尿蛋白和尿 RBC 計(jì)數(shù)的機(jī)制［2］。

1.2 辨證治療

李良將1668例 CGN分為治療組(1123例)和對照組(545例)，2組在常規(guī)西醫(yī)治療(據(jù)病情需要配用糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物、降壓藥、利尿藥及對癥治療等)的基礎(chǔ)上，治療組采用中醫(yī)辨證治療(脾腎氣虛證用四君子湯、脾腎陽虛證用附桂理中湯、肝腎陰虛證用六味地黃湯、氣陰兩虛證用生脈湯等，并隨證加減)，對照組用活血化瘀中藥(丹參、益母草、赤芍、桃仁、川芎、半枝蓮等)治療，2組均以30d為1個療程，治療3個療程后觀察臨床癥狀、體征及尿蛋白和 Scr、BUN、免疫球蛋白的變化。結(jié)果治療組和對照組的完全緩解率分別為46.8%(526/1123)、20.0%(109/545)，總有效率分別為 80.6%(905/1123)、59.6%(325/545)，組間比較 P ＜0.01。2組治療后尿蛋白和腎功能等指標(biāo)較治療前均有不同程度改善(P＜0.05)，且治療組優(yōu)于對照組(P ＜0.05)［3］。

1.3 中藥復(fù)方治療

王黎萍等將380例CGN患者分為治療組和對照組各190例，2組均行常規(guī)西醫(yī)治療，治療組加用慢腎寧合劑(黃芪、桂枝、淫羊霍、生地黃、阿膠、茯苓等)，8周后比較療效。結(jié)果治療組24 h尿蛋白定量、血Scr、血漿白蛋白、血紅蛋白、三酰甘油、膽固醇及纖維蛋白原含量改善均優(yōu)于對照組(P＜0.05或P＜0.01)，治療組病情平均緩解時(shí)間比對照組縮短(P＜0.05或P＜0.01)［4］。劉洪章將120例CGN患者分為治療組、對照組各60例，2組均行常規(guī)西醫(yī)治療，治療組加服真武湯(茯苓、芍藥、白術(shù)、生姜、附子)，連服5周。分別于患者入院時(shí)和治療5周后檢測血清BUN、Scr、胱抑素 C(CysC)。結(jié)果治療組以上3項(xiàng)指標(biāo)的改善明顯優(yōu)于對照組，臨床體征、尿蛋白檢測、尿液鏡檢等亦優(yōu)于對照組(均P＜0.01)［5］。蓋云等將脾腎氣虛證的原發(fā)性CGN患者80例分為治療組和對照組各40例，2組均給予氯沙坦100 mg/d口服治療，治療組加用腎四方(炙黃芪、石葦、芡實(shí)、衛(wèi)茅、僵蠶)，療程為3個月。結(jié)果治療組證候總積分下降優(yōu)于對照組(P＜0.01)，腰脊酸痛、疲倦乏力、水腫、納少脘脹等證候平均積分亦低于對照組(P＜0.05或 P＜0.01)，治療組尿蛋白減少優(yōu)于對照組(P＜0.05)［6］。唐英等將 CGN血尿患者60例分為治療組和對照組各30例，2組均行常規(guī)西醫(yī)治療，治療組加用黃芪注射液合脈絡(luò)寧注射液(牛膝、玄參、石斛、金銀花等)靜脈滴注，2組療程均為15d。結(jié)果治療組和對照組對血尿的臨床控制率分別為16.7%(5/30)、3.3%(1/30)，總有效率分別為86.7%(26/30)、30.0%(9/30)，組間比較均P＜0.01;對照組患者治療前后癥狀體征積分無明顯改善(P＞0.05)，而治療組治療后有明顯改善(P＜0.01)［7］。鮑玉芳等將54例 CGN蛋白尿患者分為治療組(28例)和對照組(26例)，2組均給予低鹽優(yōu)質(zhì)蛋白忌海腥飲食，血壓高者選用鈣離子拮抗劑。治療組用健脾益氣清利活血方(生黃芪、金雀根、連翹、白花蛇舌草、益母草、衛(wèi)茅等)，對照組用腎炎康復(fù)片(天津同仁堂制藥廠生產(chǎn))，治療60d。結(jié)果2組的總有效率分別為89.3%(25/28)、73.1%(19/26)，組間比較 P＜0.05。治療后 2組24h尿蛋白定量(24-UP)均下降，且治療組優(yōu)于對照組(均 P ＜0.05)，2 組血 Scr、BUN 均無明顯變化［8］。段曉虹等將45例CGN腎虛血瘀證患者分為對照組15例，治療組30例，2組均口服蒙諾10 mg/d，治療組加用補(bǔ)腎活血方(仙靈脾、肉蓯蓉、桃仁、紅花、丹皮)，療程均為8周，觀察尿24 h蛋白定量、尿白介素-6(IL-6)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)含量的變化。結(jié)果治療后，2組的尿24h蛋白定量均明顯下降(P＜0.01和 P＜0.05)，組間比較 P ＜ 0.01，2 組尿 IL-6、TGF-β1、MCP-1水平下調(diào)(均 P＜0.01)，組間比較 P＜0.05［9］。

1.4 單味中藥治療

何志紅選擇中等量蛋白尿(24h尿蛋白定量在1.0g～3.5g)CGN患者130例(均給予常規(guī)西醫(yī)治療)，分為治療組62例(用白芍總苷膠囊)與對照組68例(用雷公藤多苷)，結(jié)果2組的總有效率分別為88.7%(55/62)、88.2%(60/68)，組間比較，P ＞0.05;但治療組的不良反應(yīng)較對照組少(P＜0.05)［10］。邢麗等將100例 CGN患者分為治療組和對照組各50例，2組均給予常規(guī)西醫(yī)治療，治療組加用黃葵膠囊(黃蜀葵花)，治療8周。治療前及第2、4、8周檢測24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、腎功能(BUN、Scr)、血白蛋白(Alb)、血脂(TG、TC)、肝功能 (SGPT)及 β2 微球蛋白 (β2-MG)、溶菌體水解酶(NAG)水平。結(jié)果2組顯著緩解率分別為28.0%(14/50)、18.0%(9/50)，總有效率分別為 84.0%(42/50)、68.0%(34/50)，組間比較P＜0.05。治療組8周時(shí)的24 h尿蛋白定量、血脂(TG、TC)、β2-MG、NAG 水平優(yōu)于對照組(均 P＜0.05)［11］。徐德宇等則觀察到，CGN患者體內(nèi)存在血小板的異?；罨S葵可抑制其血小板活化功能［12］。

1.5 針灸治療

關(guān)鑫等將60例CGN脾腎氣虛證患者分為對照組及治療組各30例，2組均口服氯沙坦鉀50mg/d治療，治療組加用溫針灸(氣海、中極、中脘、陰陵泉等穴)，每周3次。2組均治療3個月，比較2組治療前后證候積分、尿常規(guī)和24h尿蛋白定量。結(jié)果療程結(jié)束后，治療組總積分下降優(yōu)于對照組(P＜0.01)，腰脊酸痛、疲倦乏力、浮腫、納少脘脹等證候平均積分亦低于對照組(均P＜0.01)，治療組尿蛋白減少優(yōu)于對照組(P ＜0.05)［13］。

1.6 循證醫(yī)學(xué)研究

鄭海生等用系統(tǒng)評價(jià)的方法，通過檢索國內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊雜志，選擇在西醫(yī)基礎(chǔ)治療之上結(jié)合中醫(yī)川芎為主的活血通絡(luò)法治療CGN與單純西醫(yī)治療CGN的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，共納入7篇隨機(jī)/半隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)并進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，中醫(yī)活血通絡(luò)法治療CGN組在總體療效方面優(yōu)于西藥治療組(P＜0.01)，但還需要設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對照及多中心臨床試驗(yàn)做進(jìn)一步證實(shí)［14］。

2 實(shí)驗(yàn)研究

胡翠云等將大鼠CGN濕熱證模型分為模型組，潑尼松組，黃葵膠囊組，TFA高(694.4 mg/kg)、中(347.2 mg/kg)、低(173.6 mg/kg)劑量組，各組分別連續(xù)給藥4周后測定尿蛋白(UP)，血清總蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、Scr、BUN，并測定血清循環(huán)免疫復(fù)合物(CIC)、紅細(xì)胞免疫復(fù)合物(RBC-IC)及紅細(xì)胞補(bǔ)體 C3b(RBC-C3b)花環(huán)率。結(jié)果 TFA各劑量組 UP、Scr、CIC、RBC-IC 降低，Alb、RBC-C3b 升高，系膜細(xì)胞增殖和基質(zhì)增生被抑制，TFA中劑量組BUN降低(均 P＜0.05或 P＜0.01)。與黃葵膠囊組比較，TFA高、中劑量組血 Scr降低(P＜0.05)，其余各項(xiàng)指標(biāo)均無顯著性變化。提示TFA能夠提高濕熱型CGN大鼠的紅細(xì)胞免疫黏附功能，抑制系膜細(xì)胞增殖和基質(zhì)增生，改善腎功能，而TFA則可視為黃葵膠囊的有效組分［15］。卞勇等將大鼠CGN模型分為針?biāo)幗Y(jié)合組(針刺腎俞、脾俞、伏兔、三陰交、足三里、關(guān)元等，隔日艾灸腎俞、脾俞、命門;每日灌胃壯腎方，藥用仙靈脾、黃芪、黨參、白茅根等)，針灸組(只用針灸)、中藥組(只用壯腎方)、陽性藥組(用腎炎康復(fù)片)、模型組(給予生理鹽水)及正常對照組，每組8只，治療8周。觀察各組大鼠血小板聚集、血液流變學(xué)的變化。結(jié)果顯示，各治療組均能抑制腺嘌呤核苷二磷酸(ADP)誘導(dǎo)的體外血小板聚集，降低CGN模型大鼠的全血1 s-1切變率，針?biāo)幗Y(jié)合組同時(shí)能降低全血5 s-1切變率和血漿黏度，與模型組比較有顯著差異(P＜0.05，P＜0.01)。提示針?biāo)幗Y(jié)合治療能夠改善CGN大鼠的血液循環(huán)而發(fā)揮其療效［16］。卞勇等還觀察到，針?biāo)幗Y(jié)合治療可以抑制細(xì)胞 IL-1、IL-2的釋放，調(diào)節(jié)免疫［17］。

3 討論

從目前CGN的中醫(yī)證型研究來看，已有學(xué)者對本病中醫(yī)證型的客觀指標(biāo)和治療機(jī)制進(jìn)行了研討;但中醫(yī)證型繁雜，個體差異較大，且隨病程發(fā)展而變化，這方面還有待深入研究。從治療看，在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用中藥復(fù)方治療的報(bào)道較為集中，也有采用單味中藥制劑或針灸、推拿等報(bào)道。中醫(yī)藥治療本病的方法較多，按照中醫(yī)傳統(tǒng)理論辨證論治是主要的治療原則。此外，甄篩一些對CGN有效的中藥，在辨病和辨證的基礎(chǔ)上加用能提高療效。在臨床報(bào)道中使用頻率較高的中藥可歸納為三類:一是按中醫(yī)辨證用藥。腎虛用山藥、山萸肉、桑寄生、菟絲子、杜仲，脾虛用黃芪、黨參、山藥、白術(shù)、烏梅、山楂，陽虛用制附片、肉桂、巴戟天，陰虛用生地黃、麥冬、石斛、北沙參，氣虛易外感用白果、金水寶膠囊，血虛用當(dāng)歸、首烏、大棗、鹿銜草，水腫用石韋、車前子、澤瀉、茯苓、蘆根、冬瓜皮，熱毒偏重用白英、半枝蓮、木槿花、土茯苓、薏苡仁根，久病瘀血阻絡(luò)用丹參、益母草、積雪草、衛(wèi)茅、水蛭。此外，長期應(yīng)用激素致燥熱用金銀花、生地黃、白芍，減激素時(shí)(病情易反復(fù))用仙茅、淫羊藿、土茯苓、金櫻子等;二是結(jié)合現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)室尿液檢查用藥。尿白細(xì)胞多用萹蓄、紫花地丁、白茅根、馬齒莧、魚腥草，尿紅細(xì)胞多用仙鶴草、薺菜花、小薊、茜草、苧麻根，尿蛋白多用芡實(shí)、金櫻子、山藥、貓爪草、六月雪、地龍、僵蠶、蟬蛻，尿管型多用扦扦活、路路通等;三是結(jié)合西醫(yī)并發(fā)癥用藥。伴高血壓用菊花、天麻等，調(diào)腎陰陽用黃柏、知母、生地、丹皮，上盛下虛用望江南、石楠葉，伴高脂血癥用虎杖、荷葉、玉米須，伴高尿酸血癥用絲瓜絡(luò)、萆薢、金錢草、車前草，兼腎功能不全者用附子、大黃、黑大豆、砂仁等。此外，在本病治療過程中還應(yīng)關(guān)注和預(yù)防中藥對腎臟的藥源性損害，要制定合理的療程和用藥量，對腎功有損害的藥物如馬兜玲、關(guān)木通、廣防己、青木香、苦楝皮、土貝母、巴豆、斑蝥、朱砂、雄黃等應(yīng)禁用。中醫(yī)藥治療CGN雖取得了一定的療效，但目前的報(bào)道多為小樣本臨床觀察或經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，科研設(shè)計(jì)、療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等亦不夠統(tǒng)一，很難進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)的總體療效評價(jià)，還有待論文質(zhì)量的提高和進(jìn)行系統(tǒng)整理。實(shí)驗(yàn)研究方面，如何建立病證結(jié)合的CGN動物造模和更好地進(jìn)行整體療效綜合評估等是有待研討的議題。由于中藥組方具有靈活、兼顧諸癥及多靶點(diǎn)等獨(dú)特優(yōu)勢，應(yīng)通過研究從微觀角度闡明單味中藥或固定藥物組方治療CGN的有效成分及作用因子，從而為開發(fā)新藥打下基礎(chǔ)。

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