中醫(yī)藥防治冠心病介入治療后血管再狹窄研究進展

張辰浩

（中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京100102）

冠心病是威脅人類健康的一種常見病、多發(fā)病，隨著物質(zhì)生活水平的提高，其發(fā)病率有明顯增高的趨勢，目前已位于致死疾病的首位，受到全球醫(yī)學(xué)界的密切關(guān)注。1977年Gruntzig等進行了世界上第一例經(jīng)皮穿刺冠狀動脈成形術(shù)，開創(chuàng)了介入性心臟病學(xué)。1986年Sigwart等［1］首次將血管內(nèi)金屬支架用于冠狀動脈，從而揭開了支架治療血管狹窄性疾病的新篇章，大量臨床試驗已證實了支架置入術(shù)應(yīng)用的臨床價值。近年來支架術(shù)后急性或亞急性支架血栓及出血性并發(fā)癥已得到明顯控制，然而冠脈再狹窄（ISR）的發(fā)生率仍有20%～30%［2］，已嚴重制約了支架置入術(shù)的臨床應(yīng)用，同時也成為冠脈介入治療研究的重點。目前認為血管支架內(nèi)再狹窄與下列多種因素有關(guān)［3］：①血管支架的設(shè)計、材料及臨床應(yīng)用；②血管內(nèi)皮細胞的功能障礙；③組織因子的暴露刺激血栓的形成；④新生內(nèi)膜的形成；⑤支架內(nèi)再狹窄后期的血管重構(gòu)。

冠脈介入術(shù)后再狹窄屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇，急性期可歸結(jié)為“卒心痛”或“真心痛”。中醫(yī)認為，本病的病位在心，其病機為本虛標實、虛實夾雜。瘀血為其基本病理因素，導(dǎo)致再狹窄的病機主要為氣虛血瘀、陽虛血瘀、氣陰兩虛、痰阻血瘀等。近幾年來，針對中醫(yī)藥防治冠脈支架術(shù)后再狹窄的問題，醫(yī)藥工作者進行了大量的臨床及實驗研究，包括單味中藥和中藥復(fù)方，取得了一定成果，現(xiàn)綜述如下。

單味中草藥

1．水蛭素：水蛭具有破血逐瘀的功效，具有抗凝血、擴張血管的作用，是目前最強的天然凝血酶抑制劑。張濤等［4］建立家兔實驗性動脈粥樣硬化模型并進行PTCA后飼入水蛭粉，血管造影發(fā)現(xiàn)水蛭組動脈內(nèi)膜平滑肌細胞（SMC）分化較好，提示水蛭有抑制PTCA術(shù)后SMC增生、降低再狹窄發(fā)生率的效果。王敏等［5］也研究證明重組水蛭素能明顯抑制凝血酶誘導(dǎo)的血管平滑肌細胞（VSMC）增殖，其作用機制可能與下調(diào)血小板衍生因子（PDGF）和增殖細胞核抗原（PCNA）的表達有關(guān)。

2．丹參：丹參可抑制血小板聚集和釋放，具有抗凝和促纖溶的作用，通過鈣拮抗途徑減輕內(nèi)膜增生，還可抑制VSMC的增殖及DNA的合成，其機制可能與抑制金屬蛋白酶－9（MMP－9）的分泌有關(guān)［6］。張經(jīng)民等［7］建立大鼠的動脈損傷模型，觀察丹參注射液對動脈損傷后內(nèi)膜增生的影響，結(jié)果丹參治療組的動脈最大內(nèi)膜厚度與對照組相比明顯變薄，具有顯著性差異。

3．川芎嗪：川芎嗪是從川芎根莖中提取分離的生物堿單體。內(nèi)皮損傷可導(dǎo)致血小板的黏附、聚集，同時激活并釋放生長因子。周小明等［8］研究表明，川芎嗪能抑制動脈內(nèi)皮損傷后內(nèi)膜的增生，減少DNA的合成，抑制平滑肌細胞增殖。體外研究顯示，川芎嗪可通過抑制VSMC的生長及分裂和DNA合成，降低VSMC鈣調(diào)素（CaM）含量，抑制 VSMCⅠ、Ⅲ型膠原a1（Ⅰ）、a1（Ⅲ）基因的轉(zhuǎn)錄，從而抑制其生長分裂，其作用隨量的增加而增加［9］，在PTCA后再狹窄的防治中發(fā)揮作用。

4．大黃素：大黃素為大黃經(jīng)物理化學(xué)方法提純的衍生物。郭丹杰等［10］應(yīng)用體外平滑肌細胞 （SMC）培養(yǎng)及氟標記胸苷（H－TDR）摻入技術(shù)觀察大黃素對兔髂動脈平滑肌增殖的影響。結(jié)果表明，大黃素可抑制SMC增殖，在抑制VSMC增殖過程中，大黃素可下調(diào)基因cyclinD1表達，激活P53基因，增強并產(chǎn)生多種細胞增殖抑制效應(yīng)。其主要作用機制為抑制細胞由G0期向S期轉(zhuǎn)化，且抑制作用為劑量依賴性，對動脈硬化并球囊損傷組抑制作用大于對正常細胞作用。

5．大蒜：大蒜具有解毒殺蟲、消腫止痢的功效。研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素可抑制 VSMC氚標記胸腺嘧啶核苷（3H－TdR）參與PCNA的表達，對血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)的VSMC增殖有明顯抑制作用，且呈現(xiàn)量效依賴關(guān)系及時間反應(yīng)性［11］。病理狀態(tài)下內(nèi)源性抗氧化物不能夠抵抗人體內(nèi)不斷產(chǎn)生的活性氧化物，而外源性抗氧化劑表現(xiàn)出很高的抗氧化性［12］。李瑜等［13］主要對采用微波與真空聯(lián)合干燥法得到的大蒜片粉碎成蒜粉后的抗氧化活性進行了研究。結(jié)果表明，蒜粉在體外抗氧化模型中表現(xiàn)出較高的抗氧化性，其濃度與抗氧化活性呈一定的量效關(guān)系。

6．穿心蓮：穿心蓮具有抗血小板凝集、促纖溶、抑制成纖維細胞增殖的作用，并具有提高一氧化氮、環(huán)磷酸鳥苷（c GMP）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低過氧化物水平的作用。穿心蓮內(nèi)酯可能通過降低血液中脂質(zhì)過氧化物，增加前列環(huán)素環(huán)磷腺苷含量，降低脂質(zhì)纖溶酶原激活抑制酶活性的機制來抑制VSMC增殖，降低血管成型后再狹窄的發(fā)生率［14］。

7．銀杏葉（銀杏葉提取物）：銀杏葉片提取物（EGB）是一種有效的氧自由基清除劑，能減少血液中過氧化物對血管內(nèi)皮的損傷。EGB還能顯著降低血清膽固醇、低密度脂蛋白，從而預(yù)防脂質(zhì)在內(nèi)膜的沉積，達到保護內(nèi)皮舒張功能的目的［15］。王立杰等［16］發(fā)現(xiàn)，EGB能提高一氧化氮（NO）水平，從而在一定程度上可維持血管的舒張功能，保護血管內(nèi)皮。

8．黃芪：研究表明，黃芪可明顯減輕大鼠主動脈內(nèi)膜剝脫后內(nèi)膜增生程度，其機制與抑制VSMC表型轉(zhuǎn)化有關(guān)［17］。楊長春等［18］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪可提高體內(nèi)一氧化氮的水平，改善血液流變學(xué)異常，抑制黏著斑激酶表達，從而達到抑制血栓形成、防治血管再狹窄的作用。

中藥復(fù)方研究

1．血府逐瘀湯：針對冠狀動脈介入治療后再狹窄的發(fā)生與“血瘀證”的內(nèi)在聯(lián)系，陳可冀等［19］最早采用中醫(yī)傳統(tǒng)活血化瘀名方——血府逐瘀湯制劑進行防治再狹窄的干預(yù)研究，證明血府逐瘀濃縮丸有防治再狹窄的作用。動物實驗表明其機制可能與調(diào)節(jié)NO和血管內(nèi)皮素（ET）含量，減輕自由基損傷，抑制血栓形成有關(guān)［20］。李靜等［21］研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀濃縮丸具有抑制血小板黏附聚集、抑制SMC增生及相關(guān)基因表達的作用。史大卓等［22］選擇PTCA術(shù)成功的冠心病患者，觀察血府逐瘀濃縮丸對PTCA后再狹窄的預(yù)防發(fā)現(xiàn)，治療組在降低心絞痛的復(fù)發(fā)率、治療前后血瘀癥積分明顯優(yōu)于對照組。血府逐瘀濃縮丸可以改善微循環(huán)、舒張血管、調(diào)節(jié)凝血和抗凝系統(tǒng)，防止血栓形成，抑制結(jié)締組織增生。對加味血府逐瘀顆粒劑的研究也得出了類似的結(jié)論，加味血府逐瘀顆粒劑對舌質(zhì)紫暗和舌下脈絡(luò)曲張兩個血瘀癥狀的改善較為敏感。

2．心脈通：張文高等［23］觀察心脈通膠囊（人參、何首烏、水蛭、丹參等）防治PTCA后再狹窄臨床療效。結(jié)果顯示，心脈通組再狹窄發(fā)生率5．88%（1／17），心電圖或蹬車試驗復(fù)查異常率5．88%（即再狹窄病例），主要癥狀復(fù)發(fā)率11．76%（2／17）；西藥組再狹窄發(fā)生率16．67%（3／18），心電圖或蹬車試驗復(fù)查異常率44．44%（8／18，包括再狹窄3例），主要癥狀復(fù)發(fā)率44．44%。心脈通組心電圖或蹬車試驗復(fù)查異常率及主要癥狀復(fù)發(fā)率均顯著低于對照組。6項動物試驗研究表明，心脈通對高脂飼料誘發(fā)的高脂血癥大鼠有降脂作用，并抑制VSMC過度增殖，從而防止再狹窄的發(fā)生。

3．補陽還五湯：補陽還五湯是氣虛血瘀理論的代表方。謝全錦和侯燦等［24，25］進行了補陽還五湯防治兔高脂飲食加腹主動脈球囊擴張術(shù)后再狹窄預(yù)防的研究。比較中藥組和對照組術(shù)后60天受損血管內(nèi)膜增生率、內(nèi)膜增生面積、內(nèi)膜增生百分比、管腔相對面積等指標，均有顯著差異（P＜0．01）。本實驗還證明中藥可抑制血小板衍生因子受體（PDGF－R）表達，增強超氧化物歧化酶－1（SOD－1）基因的表達，改善缺血再灌注的供氧，抑制細胞的病理性增殖。結(jié)論是補陽還五湯對飼料所致AS兔模擬PTCA術(shù)后再狹窄模型有明顯的防治作用。

4．復(fù)方丹參滴丸：趙然尊等［26］研究表明，氯吡格雷／阿司匹林基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸后，患者血液流變學(xué)指標可明顯改善。扶桂升［27］在氯吡格雷／阿司匹林基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸，與氯吡格雷／阿司匹林組作對照發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷／阿司匹林組6個月內(nèi)7例出現(xiàn)心絞痛，冠脈搭橋1例，再次PCI術(shù)7例。而加用復(fù)方丹參滴丸組出現(xiàn)心絞痛1例，再次PCI術(shù)1例，未出現(xiàn)主要心臟不良事件。

小結(jié)

中藥防治ISR的研究已經(jīng)獲得可喜的進展，通過生物學(xué)研究和動物實驗證實了某些中藥單體的有效成分切實具有防治ISR的藥理學(xué)基礎(chǔ)，一些小規(guī)模的臨床試驗反映了中藥制劑可以減少ISR的發(fā)生，增強療效，減少西藥的不良反應(yīng)，尤其適用于不能常規(guī)服用西藥的患者。目前存在的問題在于：模擬性PTA或PTCA動物實驗較多，而臨床研究相對滯后，中醫(yī)藥防治ISR的研究樣本較小，冠脈造影隨訪率較低，影響結(jié)論的代表性，這與中醫(yī)醫(yī)院開展冠脈支架置入術(shù)較少有關(guān)。在初步證實中藥具有防治ISR作用的基礎(chǔ)上，進一步開展多中心、隨機、大樣本的臨床對照研究是十分必要的。另外，傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)治病的主要途徑是通過四診合參，辨析歸納出“證”，采用自然藥物的陰陽屬性去調(diào)整機體陰陽的偏盛偏衰，使之達到新的平衡狀態(tài)，這種辨證論治的思路和治療方法一直是中醫(yī)的精髓。通過研究何種證型的冠心病患者介入治療后容易發(fā)生再狹窄，尋找某些內(nèi)在的規(guī)律，并進一步優(yōu)化組方，可能為再狹窄的防治提供導(dǎo)向。

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