頭頸部鱗狀細(xì)胞癌靶向治療的研究進(jìn)展

伍立德

（萬州區(qū)第五人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，重慶 404000）

靶向治療的臨床應(yīng)用將頭頸鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，SCCHN）的治療帶入了一個新紀(jì)元。目前，新型的靶向治療途徑主要通過上皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR），血管內(nèi)皮生長因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF），核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-ΚB），胰島素樣生長因子受體（insulin-like growth factor receptor，IGFR）和p53等途徑。本文對近年SCCHN靶向治療中的主要藥物應(yīng)用及新進(jìn)展做簡要綜述。

1 EGFR途徑

EGFR是ErbB跨膜糖蛋白受體家族成員之一。Mendelsohn等（2003）發(fā)現(xiàn)在頭頸部腫瘤中，EGFR信號通路途徑被異常激活。EGFR單克隆抗體包括：

1.1 西妥昔單抗

西妥昔（Cetuximab）（IMC-C225）是一種嵌合型抗體，它能夠與EGFR細(xì)胞內(nèi)區(qū)域結(jié)合，引起EGFR的二聚化并內(nèi)陷入細(xì)胞引起表達(dá)下調(diào)。目前研究已經(jīng)證實(shí)西妥昔單抗能夠增加RT的有效性，特別是在治療局部進(jìn)展的SCCHN和以順鉑為基礎(chǔ)的化學(xué)治療方案治療轉(zhuǎn)移的SCCHN患者中[1,2]。Bonner等（2006）發(fā)現(xiàn)對于局部進(jìn)展的SCCHN患者給予西妥昔聯(lián)合RT治療比單獨(dú)應(yīng)用RT方案的患者中位總生存數(shù)（overall survival，OS）有明顯改善。

1.2 Panitumuma

Panitumumab是一種具有高親和性的人源性EGFR的單克隆抗體。目前對于Panitumuma有許多臨床實(shí)驗(yàn)，其中有CONCERT2 II期臨床試驗(yàn)主要研究Panitumuma聯(lián)合化學(xué)放射治療（chemoradiotherapy，CRT）或RT治療局部進(jìn)展性SCCHN的療效[3]。

2 小分子EGFR-TKIs

EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）主要通過與ATP競爭性可逆的與EGFR-TK細(xì)胞內(nèi)催化區(qū)域結(jié)合而抑制EGFR的自身磷酸化以及下游的信號通路。

2.1 吉非替尼（Gefitinib）

吉非替尼（Gefitinib）是第一個口服起效的選擇性小分子EGFRTKI。Cohen等（2003）在一次II期臨床實(shí)驗(yàn)中通過觀察緩解數(shù)（complete remission，CR），部分緩解數(shù)（partial remission，PR）發(fā)現(xiàn)以足量的Gefitinib（500mg/天）治療SCHNN得到的疾病控制率為53%，而中位生存數(shù)約8個月。Argiris等[4]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用多西他賽和Gefitinib能夠明顯改善疾病進(jìn)展時間（time to progression，TTP）但是對于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的SCCHN患者生存率的提高并不明顯。

2.2 埃羅替尼（Erlotinib）

埃羅替尼（Erlotinib）是一種口服的可逆性EGFR-TKI。Pollack 等（1999）發(fā)現(xiàn)在異種移植人SCCHN細(xì)胞系的小鼠體內(nèi)，Erlotinib單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合順鉑應(yīng)用均有抗腫瘤活性。Hidalgo等（1999）在II期實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Erlotinib能夠應(yīng)用于曾經(jīng)接受過治療的SCCHN患者，并且能夠使38%的病例病情穩(wěn)定，而中位數(shù)持續(xù)時間約16.1周。

2.3 拉帕替尼（Lapatinib）

拉帕替尼（Lapatinib）是一種新型高選擇性的EGFR 和 ErbB2 TKs抑制劑，對于許多實(shí)質(zhì)腫瘤均有抑制作用。Bourhis等通過觀察31名應(yīng)用Lapatinib（1500mg/天）聯(lián)合化學(xué)治療和RT方案治療的患有局部進(jìn)展SCCHN患者，發(fā)現(xiàn)總體的反應(yīng)率為100%，CR為74%（n=14），PR為26%（n=5）[5]。

3 VEGF途徑

Ferrara 等（2001）發(fā)現(xiàn)VEGF家族能夠通過與細(xì)胞表面的TK受體結(jié)合刺激其二聚化并且通過轉(zhuǎn)磷酸化而激活受體，因此抗血管生成治療已經(jīng)成為實(shí)質(zhì)腫瘤的治療中的重要方案。

3.1 貝伐單抗（Bevacizumab）

貝伐單抗（Bevacizumab）是VEGF的單克隆抗體，具有抗SCCHN的作用。在SCCHN患者中發(fā)現(xiàn)VEGF水平明顯升高，并且表現(xiàn)出促進(jìn)腫瘤生長轉(zhuǎn)移以及對治療的抵抗現(xiàn)象，而血管生成抑制劑復(fù)合物表現(xiàn)出放射增敏性、充氧作用以及抗腫瘤效果[6]。

3.2 舒尼替尼（Sunitinib）

舒尼替尼（Sunitinib）是一種多選擇性的TKI。 Choong等在II期臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Sunitinib在ECOG PS評分0或1的腫瘤患者中，藥物應(yīng)答率（response rate ，RR）為8%。在ECOG PS評分為2的患者中，沒有發(fā)現(xiàn)治療反應(yīng)[7]。Machiels等[8]在 I期臨床實(shí)驗(yàn)中給予38名順鉑治療失敗的腫瘤患者連續(xù)6周的舒尼替尼（37.5mg/天），發(fā)現(xiàn)中位無進(jìn)展生存時間（progression-free survival，PFS）為60d，中位OS為102d。

3.3 西地尼布（Cediranib）

西地尼布（Cediranib）是一種新型高效的口服型VEGF信號通路抑制劑。近期有臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在15名應(yīng)用西地尼布SCCHN患者中有3人達(dá)到PR，但是實(shí)驗(yàn)過程中患者出現(xiàn)了不同程度的蛋白尿、乏力、出血等藥物毒性反應(yīng)[9]。

4 蛋白酶體抑制劑與NF-κB途徑

泛素-蛋白酶體途徑能夠促進(jìn)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、凋亡、炎癥、免疫反應(yīng)等多種細(xì)胞生物過程中蛋白的降解[10]。硼替佐米（Bortezomib）是第一個臨床開發(fā)的作為抗腫瘤藥物的蛋白酶體抑制劑。研究表明Bortezomib能夠阻斷NF-kB的激活，抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)SCCHN細(xì)胞系的凋亡，并且對于人SCCHN異種移植實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ陀幸种颇[瘤生長，改善抗放射性和抗血管生成的作用[11]。

5 IFG受體途徑

IGFG-1R是一種具有TK活性的細(xì)胞跨膜受體。近期研究發(fā)現(xiàn)SCCHN中IGF-1R存在過表達(dá)[12,13]。IGF-1R的過表達(dá)能夠促進(jìn)細(xì)胞生長、抑制細(xì)胞凋亡，并且引起細(xì)胞對于化學(xué)治療、生物抗腫瘤治療的抵抗性。IGF-1R的抑制劑有Figitumumab、Cixutumumab（IMC-A12）、AMG-479等。

6 p53途徑

p53基因在細(xì)胞DNA修復(fù)、細(xì)胞周期、凋亡、衰老中均發(fā)揮重要作用。Advexin （INGN201/AdCMV-p53）能夠攜帶野生型P53基因進(jìn)入細(xì)胞，引起細(xì)胞生長停止、凋亡，抑制腫瘤生長。Goodwin等（1999）在II期多中心試驗(yàn)中觀察了接受腫瘤內(nèi)advexin治療的112名患有復(fù)發(fā)或無法切除的SCCHN患者，其中16%的患者中位生存率達(dá)到10.2個月。

7 結(jié) 語

目前SCCHN治療方面，許多新型分子的開發(fā)與臨床實(shí)驗(yàn)在進(jìn)行中。新型的單克隆抗體如panitumumab、VEGF抑制劑等在治療SCCHN患者中均顯示出了潛在的治療效果。但是與之相伴隨地，許多藥物毒副作用的問題也浮現(xiàn)出來。因此對于靶向治療SCCHN患者藥物的安全性和有效應(yīng)仍有待于進(jìn)一步的研究和提高。

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