支氣管哮喘藥物治療的新進展

韋任起

（廣西區(qū)南寧茅橋中心醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

支氣管哮喘（bronchial asthma，簡稱哮喘）是一種常見病，多發(fā)病。近年來發(fā)病趨勢有所增加，據(jù)統(tǒng)計，我國支氣管哮喘患病率為0.5%～6%。該病嚴重危害人類的健康，哮喘已成為一個嚴重公害問題，給社會造成了巨大的經(jīng)濟負擔，是全世界醫(yī)學(xué)界所面臨的共同課題。

目前醫(yī)學(xué)界普遍認為：哮喘是由氣道上皮細胞、嗜酸性粒細胞、T淋巴細胞、肥大細胞、嗜中性粒細胞等多種細胞以及細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾患，從而增加患者氣道的反應(yīng)性，并促使患者出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，從而引發(fā)胸悶、喘息、氣急和咳喘[1]。本病大多發(fā)作于夜間或清晨，大部分患者經(jīng)過一段時間后可自行緩解或經(jīng)過治療后有所緩解，但若治療不當，也會加重病情，從而產(chǎn)生氣流不可逆性受限。因此，目前對哮喘疾病的治療，已從過去單純對患者氣道平滑肌痙攣進行緩解的治療方式，向預(yù)防和防治患者氣道出現(xiàn)炎癥的綜合性治療方式進行轉(zhuǎn)變[2,3]?，F(xiàn)將目前采用藥物治療支氣管哮喘的進展，現(xiàn)綜述如下。

1 糖皮質(zhì)激素

該藥是目前為止公認的一種具有較強抗炎作用的藥物，并已被作為治療慢性哮喘的一類藥物。作用機制是：通過對炎癥介質(zhì)的釋放和炎癥細胞的活化產(chǎn)生抑制作用，來減輕患者氣道腫脹，減少粘液分泌，從而使微血管的通透性得到明顯的降低；還可以通過提高平滑肌β受體的反應(yīng)性，來預(yù)防向下凋節(jié)的發(fā)生。作用途徑是：糖皮質(zhì)激素與靶細胞內(nèi)的激素受體進行結(jié)合，從而形成受體—激素復(fù)合物，然后再將細胞核內(nèi)的基因激活，以誘導(dǎo)脂皮素—蛋白質(zhì)的合成，從而使激素的生物效應(yīng)得到徹底的發(fā)揮。由于上述過程一般需要幾個小時方可完成，所以，糖皮質(zhì)激素一般在用后的4～6h發(fā)揮作用。此類藥物有全身使用和氣道吸入兩種用藥途徑，其中前者又分為口服和靜脈注射兩種用藥途徑?？诜饕糜诓∏檩^重或急性發(fā)作的患者，通常使用潑尼松龍和潑尼松兩種藥物，其使用特點是劑量大、療程短，當病情控制時應(yīng)立即減量或停止用藥，以減少藥物的毒副作用和患者對藥物的依賴?？诜娔崴升垥r需每隔4～6h一次，每次40mg，最好在使用3～5d后停止用藥或減少劑量。吸入激素所需劑量較小，藥物經(jīng)吸入后，會在氣道內(nèi)形成有效濃度，從而將藥效直接作用于氣道，當進入肺泡和血液后，其活性會受到破壞，從而失去作用，因此，吸入激素對患者不會產(chǎn)生明顯的毒副作用。因此，使用吸入激素是目前治療哮喘的主要措施，尤其是預(yù)防季節(jié)性發(fā)作哮喘和治療慢性哮喘方面。

2 β2腎上腺素受體激動劑

β2受體激動劑可提高患者黏液纖毛的清除功能，舒張氣道平滑肌，使血管的通透性降低，對嗜堿粒細胞介質(zhì)和肥大細胞的釋放產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用[2]。由于其作用發(fā)揮較快，因此，易與氣道平滑肌內(nèi)的β2受體結(jié)合，并將腺苷酸環(huán)化酶激活，從而提高cAMP的合成，使細胞內(nèi)cAMP的濃度升高，并使支氣管平滑肌得到舒張，以助于哮喘發(fā)作的預(yù)防。但循證醫(yī)學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，若患者長期應(yīng)用β2受體激動劑將對β受體的反應(yīng)性產(chǎn)生抑制作用，從而使藥物療效受到較大影響，并使患者肺功能出現(xiàn)明顯下降，反常性支氣管發(fā)生痙攣癥狀，增高氣道的反應(yīng)性，出現(xiàn)較高的病死率等，故目前多主張對患者進行間斷使用，盡量防止長期規(guī)律用藥[3,5]。此類藥物目前常用的有特布他林、沙丁胺醇、丙卡特羅、克侖特羅、沙美特羅、福莫特羅等。其短效藥物的代表是沙丁胺醇，該藥能夠服用后的半小時內(nèi)起效，并可維持療效4～6h，對于控制哮喘急性發(fā)作比較理想。其長效藥物的代表是沙美特羅、丙卡特羅、福莫特羅等，這些藥物對于夜間發(fā)作性哮喘、慢性哮喘較為理想，可連續(xù)12h發(fā)揮作用。

3 白三烯調(diào)節(jié)劑

白三烯調(diào)節(jié)劑是近幾年來研究發(fā)現(xiàn)治療支氣管哮喘的一類新型藥物。白三烯調(diào)節(jié)劑具有抗炎，降低氣道高反應(yīng)性和輕度可變的支氣管擴張作用：能夠減輕哮喘癥狀，改善肺功能，減少哮喘急性發(fā)作；可以作為輕度哮喘的替代治療藥物和中度至重度哮喘聯(lián)合用藥，尤其適用于哮喘合并過敏性鼻炎的患者，對阿司匹林哮喘和運動誘發(fā)性哮喘等也有良好效果。在2006年10月出版的全球哮喘防治創(chuàng)議中，白三烯調(diào)節(jié)劑作為除吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）外，唯一可單獨應(yīng)用的長期控制藥物，具有更為顯著的地位，尤其是在成人哮喘治療領(lǐng)域[6]。本品使用較為安全，通?？诜o藥。目前臨床上常用的白三烯受體拮抗劑有扎魯司特，20 mg，每天2次；孟魯司特，10 mg，每天1次；異丁司特，10 mg，每天2次。

4 茶堿類

茶堿具有舒張支氣管平滑肌作用，還有興奮呼吸中樞和呼吸肌、促進支氣管粘膜的纖毛活動，加速氣管內(nèi)分泌物排出[7]。由于其支氣管舒張作用一般需在血漿濃度100mg/L以上較明顯，而這一濃度已接近中毒濃度，所以茶堿的治療價值在西方特別是在歐洲一直有爭議，但在我國應(yīng)用較廣，并取得較好療效[8]。目前臨床常用有茶堿、氨茶堿、茶喘平、多索茶堿等。今后發(fā)展方向主要是小劑量、長效控釋劑的研究。有研究表明，茶堿與糖皮質(zhì)激素、β2受體激動劑合用有協(xié)同作用。對于那些吸入低劑量激素不能得到控制而需加倍吸入激素治療的患者，氨茶堿加低劑吸入激素的治療是恰當?shù)奶鎿Q方法，即可增加抗炎作用，又可減少激素用量，從而減輕激素不良反[9]。該類藥物能降低哮喘的發(fā)作頻率和緩解其嚴重程度，尤其適用于夜間發(fā)作的哮喘，長期應(yīng)用可有效控制哮喘癥狀，改善生活質(zhì)量[10]。由于茶堿的吸收和清除速度多變，因此該類藥物“治療窗”窄，在有條件的情況下應(yīng)監(jiān)測其血藥濃度，及時調(diào)整濃度和滴速。茶堿有效、安全的血藥濃度范圍應(yīng)在6～15mg/L，茶堿類藥物血藥濃度低于10mg/L幾乎無不良反應(yīng)發(fā)生，濃度高于20mg/L時，惡心、焦慮、頭痛和失眠都可能發(fā)生，高血藥濃度還可引起嘔吐、低血鉀、高血糖、心動過速、心率不齊、震顫、肌肉抽搐等。同時，其他藥物可影響茶堿的血藥濃度[11]，如合用甲氰咪胍或喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等藥物均可影響茶堿代謝而使其排泄減慢，增加茶堿的毒副作用，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視，并酌情調(diào)整劑量。

5 抗膽堿藥物

研究發(fā)現(xiàn)，在哮喘的發(fā)作中，膽堿能神經(jīng)機制起著十分重要的作用。本品舒張支氣管的作用比β2受體激動劑弱，但長期應(yīng)用不易產(chǎn)生耐藥，對有吸煙史的老年哮喘患者較為適宜。在臨床上大多應(yīng)用非選擇性MR拮抗劑，它能夠?qū)Ω鞣N亞型的MR起著顯著地阻斷作用。其典型代表有溴化托品、溴化異丙托品，患者經(jīng)霧化途徑吸入后，3至30min即可起效，90～120min可達到藥效高峰，并可維持藥效3～8h。該藥可與β2激動劑聯(lián)合使用，經(jīng)吸入途徑使用，從而增強支氣管的舒張并使之持續(xù)時間更久，對于夜間哮喘及痰多的哮喘患者較為適用。溴化異丙托品經(jīng)霧化途徑吸入后，可使支氣管內(nèi)局部濃度較高，療效較好，且毒副作用較少。

6 抗IgE治療

抗IgE單克隆抗體可應(yīng)用于血清IgE水平增高的哮喘患者，目前它主要用于經(jīng)過吸入糖皮質(zhì)激素和LABA聯(lián)合治療后癥狀仍未控制的嚴重哮喘患者。目前在11～50歲哮喘患者治療研究中尚未發(fā)現(xiàn)有明顯的不良反應(yīng)，但該藥價格昂貴使其臨床應(yīng)用受到限制，并且該藥臨床使用時間尚短，其近期療效與安全有待進一步觀察。

7 變應(yīng)原特異性免疫療法（SIT）

通過皮下給予常見吸入變應(yīng)原提取液（如塵螨、貓毛等），可減輕哮喘癥狀和降低氣道高反應(yīng)性，適用于變應(yīng)原明確但難以避免的哮喘患者，其遠期療效和發(fā)全性有待進一步研究與評價。

8 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

該類藥物除具有抗感染功效外，對支氣管哮喘方面的疾病也具有有一定的治療作用。對患者用藥后可使其哮喘癥狀得到緩解，體征得到一定程度的改善，F(xiàn)EV1值出現(xiàn)升高，氣道高反應(yīng)性出現(xiàn)一定程度的降低。其作用機制與抑制巨噬細胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子α（TNF-α）和抑制淋巴細胞產(chǎn)生的細胞因子等因素有關(guān)[12]。

9 抗組胺藥

目前研制開發(fā)的如西替利嗪等新一代抗組胺藥，不僅具有較高的特異性和較強的藥效，而且對中樞神經(jīng)幾乎不產(chǎn)生抑制作用。然而患者若長期服用此類藥物，會使H1受體數(shù)量明顯上升，從而加劇組胺受體的失衡。由于糖皮質(zhì)激素可使H1受體數(shù)量明顯下降，從而在一定程度上糾正組胺受體的失衡。因此，在應(yīng)用抗組胺類藥物時可聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素，從而實現(xiàn)抗炎和糾正組胺受體的雙重作用，使療效更好[13]。這類藥物的不良反應(yīng)主要是嗜睡。

10 免疫調(diào)節(jié)藥

對激素具有較強依賴性的哮喘患者，可配合使用免疫調(diào)節(jié)藥進行治療。該類型藥物的主要代表有環(huán)孢菌素和氨甲蝶吟（MTX）等。其作用機制是：對炎性介質(zhì)釋放和細胞免疫具有一定的抑制作用。MTX的用量為：每周口服10～15mg，待控制癥狀后，逐漸減少劑量直至停用。環(huán)孢菌素的用量為：初始使用時為5mg/（kg·d），分2次服用，以后每周減少1mg/（kg·d）[14]。但在用藥過程中，應(yīng)加強對患者肝、腎功能及監(jiān)測血液系統(tǒng)的監(jiān)測。

11 非糖皮質(zhì)激素抗炎藥

該類藥物的主要代表有曲尼司特、色甘酸鈉以及克敏能等。其作用機制為：對肥大細胞釋放炎性介質(zhì)產(chǎn)生部分抑制作用，從而對哮喘的發(fā)作起到預(yù)防作用；通過對肺泡巨噬細胞、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞的激活產(chǎn)生抑制作用，以對運動性哮喘和過敏性哮喘等起到防治的目的[14]。其中色甘酸鈉的用量為：每次吸入60～80mg/d，每天3～4次，以2個月的時間為1個療程。

12 中醫(yī)中藥

中醫(yī)認為哮喘的發(fā)生是由于宿痰伏于肺，以至痰阻氣道，肺失肅降，氣道攣急，屬本虛標實之癥。運用中藥對其進行分型、分期辯證論治，可有效控制哮喘癥狀。

13 未來展望

一方面，隨著國家投資的增加和醫(yī)學(xué)專家的深入研究，未來將會出現(xiàn)更多的治療哮喘疾病方面的新藥物和新技術(shù)，從而產(chǎn)生更多的治療哮喘疾病的方案，極大地改善和治愈哮喘癥狀。另一方面，患者對哮喘的臨床治療的要求會越來越高，不但要求短期能夠積極緩解癥狀，還要能夠為其制定長期的治療方案，以有效地控制哮喘癥狀，預(yù)防哮喘的發(fā)作，并盡可能地改善患者的肺功能，力爭以最低的經(jīng)濟成本達到GINA提出的哮喘控制目標。

綜上所述，支氣管哮喘的發(fā)病機制復(fù)雜，誘因多種多樣，目前各種藥物的治療環(huán)節(jié)各不相同，但是選擇性地聯(lián)合用藥，可提高療效。

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