功能性胃腸病腦腸肽的研究進(jìn)展*

劉未艾 劉密 何亞敏 呂 瑤 關(guān) 闖 常小榮

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長沙410007）

功能性胃腸?。‵GIDs）是指具有腹脹、腹痛、腹瀉及便秘等消化系統(tǒng)癥狀，但缺乏器質(zhì)性疾?。ㄈ缥秆?、腸炎等）或其他證據(jù)的一組疾病。臨床上以功能性消化不良（FD）、腸易激綜合征（IBS）和功能性便秘（FC）最為常見。目前認(rèn)為它是一種生物-心理-社會病癥，其病因和發(fā)病機制還不是十分清楚，多考慮與胃腸運動障礙、內(nèi)臟敏感性增高、黏膜免疫和炎癥反應(yīng)、腦腸軸異常及精神-心理社會因素等有關(guān)。目前一致認(rèn)為［1］，腦腸軸異常-肝郁脾虛是FGIDs的根源，內(nèi)外環(huán)境的應(yīng)激反應(yīng)，影響胃腸激素的分泌與釋放，使腦-腸神經(jīng)的調(diào)節(jié)發(fā)生了變化。近年來隨著對FGIDs的深入研究，越來越多的學(xué)者堅信腦腸軸在FGIDs的發(fā)病中起著重要的作用。本文就腦腸肽的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 腦腸軸的概念

腦腸軸是將認(rèn)知和情感中樞與神經(jīng)內(nèi)分泌、腸神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)相聯(lián)系的雙向交通通路，其一方面通過刺激和將內(nèi)在信息通過腸神經(jīng)鏈與高級神經(jīng)中樞相連結(jié)影響胃腸感覺、動力和分泌等；另一方面通過親內(nèi)臟作用又反作用于中樞的痛感、情緒和行為，即胃腸癥狀對心理狀態(tài)有反作用［2］。一般認(rèn)為，神經(jīng)系統(tǒng)對胃腸運動的調(diào)控通過3個層次相互協(xié)調(diào)作用來實現(xiàn)［3］。第1層次是腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）的局部調(diào)控；第2層次是位于椎前神經(jīng)節(jié)，接受和調(diào)控來自ENS和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）兩方面的信息；第3層次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，由腦的各級中樞和脊髓接受內(nèi)外環(huán)境變化時傳入的各種信息，經(jīng)過整合，再由植物神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)將其調(diào)控信息傳送到腸神經(jīng)系統(tǒng)或直接作用于胃腸效應(yīng)細(xì)胞。這種在不同層次將胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)稱為腦腸軸。機體通過腦腸軸之間的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的雙向環(huán)路進(jìn)行胃腸功能的調(diào)節(jié)稱為腦腸互動［4］。

2 腦腸肽的相關(guān)研究

中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸收縮之間解剖鏈接的調(diào)節(jié)是通過包括降鈣素基因相關(guān)肽、血管活性腸肽、5-羥色胺、膽囊收縮素、促生長素等多種腦腸肽來完成的，它們雖然沒有特定的部位，但可以通過對胃腸生理、內(nèi)分泌和免疫功能的影響而起作用。

2.1 胃動素（MTL） MTL生理功能是促進(jìn)消化道運動，加速胃排空，對胃腸運動尤其對消化間期移行復(fù)合運動有重要調(diào)節(jié)作用。王垂杰等［5］發(fā)現(xiàn)FD發(fā)病與胃腸激素分泌失調(diào)密切相關(guān)，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，糾正異常的胃腸道相關(guān)腦腸肽表達(dá)，增加血漿中MTL的含量，可促進(jìn)胃腸運動，使上消化道運動恢復(fù)正常。胡淑娟等［6］也證實了FD胃排空延長與MTL分泌下降有關(guān)，其促進(jìn)胃腸動力的作用機制可能是通過刺激胃竇部及十二指腸胃動素分泌細(xì)胞，促進(jìn)MTL的分泌，提高大鼠血漿中MTL含量實現(xiàn)的［7］。

2.2 胃泌素（GAS） GAS是目前發(fā)現(xiàn)的唯一在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)（即迷走神經(jīng)）和腸神經(jīng)系統(tǒng)3個水平上均表現(xiàn)為對胃運動有興奮作用的胃腸激素。其主要由胃竇及十二指腸黏膜的G細(xì)胞分泌，是一種多肽類激素，主要生物學(xué)活性是促進(jìn)胃酸、胃蛋白酶分泌，促進(jìn)胃腸道黏膜生長，使胃竇和幽門括約肌收縮，延緩胃排空。凌江紅等［8］研究提示腦腸神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)中外周GAS水平減低可能是實驗性FD的主要病理學(xué)特征之一，通過提高FD患者血清中GAS可改善胃腸動力［9］。實驗研究發(fā)現(xiàn)促胃動力作用機制與GAS分泌增加，增強迷走神經(jīng)對胃腸平滑肌的興奮作用有關(guān)［10］。

2.3 膽囊收縮素 （CCK） 分泌CCK的細(xì)胞主要分布于十二指腸、空腸及結(jié)腸，亦廣泛分布于CNS。CCK家族包括多種分子結(jié)構(gòu)；主要通過靶器官和腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）上的CCK受體發(fā)揮作用；調(diào)節(jié)并促進(jìn)膽囊收縮、膽道口括約肌舒張、刺激胰腺分泌、抑制胃酸分泌、抑制胃排空、促進(jìn)遠(yuǎn)端十二指腸及空腸的蠕動、增強結(jié)腸動力、調(diào)節(jié)飽脹感。徐煥海等［11］發(fā)現(xiàn)CCK的增加抑制了胃排空從而導(dǎo)致消化不良癥狀的出現(xiàn)。老年FD患者血漿CCK濃度與胃電節(jié)律有顯著的相關(guān)性，CCK能誘發(fā)老年FD患者的胃電節(jié)律失常［12］。升高的CCK通過加強腸道的收縮活動，增加結(jié)腸黏膜機械感受器的敏感性，可能參與腹痛的產(chǎn)生［13］。

2.4 P物質(zhì)（SP） SP是第1個被確認(rèn)的、雙重分布的腦腸肽，為11個氨基酸組成的多肽。作為一種重要的腦腸肽，SP主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓背根和腸道神經(jīng)系統(tǒng)；在腸道主要分布于近端小腸和結(jié)腸，它既可以激素的形式，亦可作為神經(jīng)遞質(zhì)參與胃腸道運動的調(diào)控。SP主要來源于含SP的節(jié)后神經(jīng)元，這種神經(jīng)纖維廣泛分布于胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)，并通過特異的神經(jīng)通路對胃平滑肌產(chǎn)生很強的刺激作用，加強腸道平滑肌收縮、腸蠕動和胃排空，并且能刺激膽囊收縮。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)［14-15］FD大鼠存在明顯的胃腸感覺過敏，模型大鼠血漿中SP的含量增高［16］，通過降低模型大鼠血漿SP含量，可減弱背角神經(jīng)元興奮性，提高內(nèi)臟痛閾，消除腸道過敏而發(fā)生作用［17］。

2.5 5－羥色胺（5-HT） 5-HT是廣泛存在于胃腸道黏膜的嗜鉻細(xì)胞（EC）中存在一種信號分子，具有多種生物學(xué)功能，參與胃腸道運動、攝食、睡眠、情緒、認(rèn)知及生殖等在內(nèi)的多種生理功能調(diào)控。5-HT也是腦腸肽的一種，雙重分布于ENS和CNS，既可刺激膽堿能神經(jīng)興奮，又可激活非腎上腺能非膽堿能神經(jīng)（NANC）而產(chǎn)生抑制，這可能與不同的受體亞型有關(guān)。閆興麗等［18］研究結(jié)果表明5-HT在參與IBS的發(fā)病過程中確有作用。5-HT異常表達(dá)可能參與了直腸球囊擴(kuò)張引起的C-IBS大鼠內(nèi)臟敏感性異常的調(diào)節(jié)［19-20］，增加局部組織中5-HT的含量可實現(xiàn)其促胃動力作用［21］，而減低 5-HT 分泌，可改善便秘癥狀［22］。

2.6 促生長素（Ghrelin） Ghrelin是近年來發(fā)現(xiàn)的一種腦腸肽，是胃黏膜及下丘腦的一種腦腸肽激素，是迄今發(fā)現(xiàn)的唯一生長激素釋放激素受體（GHSR）的內(nèi)源性配體。其初始結(jié)構(gòu)、氨基酸序列與胃動素相似，有36%的同源性，故又被稱為胃動素相關(guān)肽。其主要作用是與GHSR結(jié)合并刺激生長激素（GH）的分泌。Ghrelin及其受體在人體內(nèi)分布廣泛，除在攝食與能量代謝、心血管功能方面具有調(diào)節(jié)作用外，還具有調(diào)節(jié)胃腸動力、保護(hù)胃腸黏膜、改善胃腸功能障礙等作用。有學(xué)者［23］發(fā)現(xiàn)Ghrelin水平代償性升高可以改善餐中不適綜合征（PDS）患者的不良胃腸動力，其水平升高與胃排空功能相關(guān)，可能在FD的發(fā)生過程中發(fā)揮一定的作用。Ariga等［24］推測Ghrelin通過加強胃竇幽門協(xié)調(diào)運動的機制加快胃固體食物排空。陳蘇寧等［25］證實FD患者可能存在著胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌Ghrelin的異常。促胃動力藥物，可能通過改變Ghrelin水平來改善胃運動［26］。另有研究表明，Ghrelin能降低血清中內(nèi)源性配體高遷移率族蛋白1（HMGB1）水平和改善腸黏膜屏障功能障礙［27］；能通過刺激迷走神經(jīng)激活膽堿能抗炎通路，減少腸道缺血-再灌注損傷［28］。

2.7 血管活性相關(guān)腸肽（VIP） VIP主要分布于CNS、胃腸黏膜及ENS。具有強大的抑制胃腸道平滑肌和括約肌的作用，可抑制胃蠕動和膽囊收縮；但可促進(jìn)腸蠕動和腸分泌，抑制腸液的吸收。有學(xué)者證實了IBS模型大鼠體內(nèi)存在VIP水平升高的病理狀態(tài)，VIP分泌異常可能致使胃腸道動力和分泌功能紊亂，從而使分泌物過多，運動規(guī)律性改變，腸道對外來刺激敏感性增強，因而導(dǎo)致了腹痛腹瀉等臨床癥狀［31-32］。研究發(fā)現(xiàn)針刺通過調(diào)節(jié)VIP釋放，改善了內(nèi)臟的敏感性及胃腸運動功能紊亂，從而緩解腹痛、腹部不適、大便性狀異常效應(yīng)［33］。

2.8 生長抑素（SS） SS包括14個氨基酸組成的SS-14、28個氨基酸的SS-28，在消化系統(tǒng)主要分布于腸神經(jīng)系統(tǒng)、胃體和胃竇黏膜內(nèi)的D細(xì)胞中，其可抑制多種胃腸激素如GAS、胃動素和膽囊收縮素等的分泌和釋放，抑制胰腺的外分泌和膽汁分泌，抑制胃腸運動和膽囊收縮。研究表明，升高的SS可抑制胃腸蠕動，抑制腸液的分泌，從而導(dǎo)致便秘［34］。在腹瀉型IBS患者中，可能因為SS升高較少，不足以抑制CCK等因素引起的腸道運動增強的癥狀而表現(xiàn)出腹痛腹瀉［35］，降低IBS模型大鼠體內(nèi)SS分泌、釋放異常可引起肥大細(xì)胞減少，內(nèi)臟的高敏感性降低，調(diào)控胃腸道運動，改善臨床癥狀［36］。 研究已顯示［37-38］，通過降低胃竇SSR1 mRNA的表達(dá)和SS受體的表達(dá)，繼而減少SS的釋放，從而降低了對胃泌素及胃動素分泌的抑制，這可能是其促胃動力重要作用途徑之一，F(xiàn)D患者的胃排空延緩與SS分泌紊亂有關(guān)，血漿SS含量增高可能是FD患者胃排空延緩的原因［39］。

2.9 降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP） CGRP廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，特別是感覺神經(jīng)元胞體和末梢以及胃腸道壁內(nèi)神經(jīng)叢，與多種神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)肽共存。CGRP作為感覺神經(jīng)傳遞介質(zhì)在內(nèi)臟疼痛的調(diào)節(jié)中起重要作用；作為神經(jīng)調(diào)節(jié)介質(zhì)，CGRP可通過軸反射調(diào)節(jié)局部血流、平滑肌收縮、免疫反應(yīng)、肥大細(xì)胞脫顆粒等改變時內(nèi)臟感覺的傳入信號。研究發(fā)現(xiàn)，D-IBS大鼠CGRP增高，可能與內(nèi)臟痛覺過敏有直接的關(guān)系，是內(nèi)臟痛覺過敏發(fā)病機制的重要環(huán)節(jié)［41］，通過降低血漿CGRP而減弱背角神經(jīng)元興奮性，從而提高內(nèi)臟痛閾，降低腸道高敏感性，減緩胃腸道蠕動，可實現(xiàn)治療作用［17］。

2.10 神經(jīng)肽（NT） NT廣泛分布于人和動物的腦和胃腸道中，可抑制胃酸分泌、減少胃蠕動、降低食管下括約肌壓力、增強十二指腸、空腸和結(jié)腸的逆蠕動，對胃腸運動主要是抑制作用?？得狼澹?8］觀察發(fā)現(xiàn)D-IBS患者血漿中NPY含量明顯低于正常對照組，從而不能發(fā)揮其抑制作用致胃腸運動分泌增加而腹瀉。馬薇等［39］也發(fā)現(xiàn)模型組大鼠體內(nèi)存NPY水平降低的病理狀態(tài)，推測NPY水平降低可導(dǎo)致大鼠應(yīng)激能力增強、胃腸道蠕動加快、腸道運轉(zhuǎn)時間縮短，腸道水液分泌增加，從而產(chǎn)生腹痛、腹瀉等腸道激惹癥狀。

2.11 瘦素（Leptin） 瘦素由Jeffreyriedman等1994年發(fā)現(xiàn)，是肥胖基因編碼的一種蛋白類激素，主要由成熟的白色脂肪細(xì)胞和胃黏膜組織分泌，可以固定大腦對食欲的反應(yīng)，具有調(diào)節(jié)能量代謝平衡、抑制攝食、使胃排空延遲和調(diào)節(jié)胃腸激素的分泌［40-41］，與其他胃腸激素協(xié)同作用進(jìn)而達(dá)到調(diào)節(jié)胃腸功能作用。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者由于血清Leptin水平的異常從而改變了其對攝食及胃運動的調(diào)節(jié)，產(chǎn)生早飽、餐后飽脹不適等癥狀；FD患者血清Leptin水平的改變也可能是由于患者長期攝食減少，而導(dǎo)致的機體一種適應(yīng)性反應(yīng)［42-43］。

3 結(jié) 語

CNS、ENS及相關(guān)腦腸肽所組成的腦腸軸機制在FGIDs的演變過程中起著非常重要的作用，尤其是各種腦腸肽。不同的腦腸肽的作用機制不盡相同，但多種腦腸肽在分子水平上發(fā)生的改變所引起的宏觀結(jié)果作用在一起，就在FGIDs的發(fā)生上起了很大作用。腦腸肽的分泌失調(diào)在FGIDs發(fā)病中有一定的作用，但二者之間的關(guān)系尚未完全闡明，在FGIDs發(fā)病中的具體機制尚有爭議和不明之處，如對于FGIDs患者同一種腦腸肽的測定，不同學(xué)者得出的結(jié)論不盡相同。我們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)腦腸肽對FGIDs的作用并非孤立的，各種腦腸肽之間存在復(fù)雜的相互聯(lián)系，如對消化系統(tǒng)運動有促進(jìn)及抑制兩方面的作用，深入研究腦-腸關(guān)系，有利于更好的理解一些胃腸疾病的發(fā)病機制，揭示出藥物作用的新靶點，為研究一些新的治療胃腸疾病的方法以及探索老藥新用提供了理論依據(jù)，在基礎(chǔ)和臨床研究中都有很強的指導(dǎo)意義。

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