索拉非尼治療晚期腎癌的現(xiàn)狀

王英迪 孫 凱 姜宏宇 *

(吉林省腫瘤醫(yī)院，吉林 長春 130012）

泌尿系統(tǒng)腫瘤中腎癌約占成人惡性腫瘤的3%，僅次于膀胱癌位列第二位?；颊呔驮\時(shí)約25%～30%已經(jīng)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，腎癌根治術(shù)后的患者中腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率也在30%～40%，腎癌對放療及化療等治療手段均不敏感，中位生存期為8～12個月，5年存活率僅為2%～3%[1]。目前靶向治療已經(jīng)成為晚期腎癌的首選治療。索拉非尼(sorafenib)作為多靶點(diǎn)生物靶向新藥于2005年被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于晚期腎癌的治療，受到廣泛的臨床關(guān)注，該藥由德國拜耳醫(yī)藥保健股份有限和Onyx制藥公司聯(lián)合研制的新型小分子多靶點(diǎn)生物靶向治療新藥，被認(rèn)為是在晚期腎癌的治療上具有里程碑的意義的，該藥也被美國國家癌癥綜合網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）推薦用于治療晚期腎癌以及腎癌術(shù)后復(fù)發(fā)的治療，或是腎癌細(xì)胞因子、酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療失敗的二線治療。索拉非尼還對非小細(xì)胞肺癌、肝癌、黑色素瘤等惡性疾病具有較好的有效性和安全性。索拉非尼于2006年進(jìn)入我國，從此開創(chuàng)了中國晚期腎癌靶向治療新時(shí)代。

1 索拉非尼治療晚期腎癌的現(xiàn)狀

①標(biāo)準(zhǔn)治療方案，Ratain等[2]對202例轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的患者進(jìn)行索拉非尼Ⅱ期臨床療效實(shí)驗(yàn)，患者分為兩組，隨機(jī)雙盲給藥，400mg日2次口服，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示服用索拉非尼組中無疾病進(jìn)展生存期為24周，而未服用索拉非尼的對照組中僅為6周。國外學(xué)者Escudier等[3]對903例腎細(xì)胞癌進(jìn)行Ⅲ期臨床研究，采用隨機(jī)、雙盲安慰劑對照試驗(yàn)，索拉非尼400mg日2次口服，結(jié)果顯示顯索拉非尼顯著延長晚期腎癌患者無進(jìn)展生存期及和總生存期，依此結(jié)論，索拉非尼成為FDA批準(zhǔn)的首個治療晚期腎細(xì)胞癌靶向藥物。同期在北美國家進(jìn)行索拉非尼治療晚期腎癌的擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，觀察晚期腎癌患者2504名，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示同上一致的臨床獲益率。隨后，國內(nèi)外學(xué)者將該藥廣泛應(yīng)用于臨床，取得了良好的效果。我國2006年批準(zhǔn)臨床上使用該藥，國內(nèi)學(xué)者周愛萍等[4]在索拉非尼治療晚期腎癌的開放、多中心、非對照Ⅱ期臨床試驗(yàn)（ⅡT）中，評價(jià)其療效和安全性，觀察病例共計(jì)62例晚期腎癌的患者，有5例患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)不能夠耐受而退出，統(tǒng)計(jì)可評價(jià)患者57例，服用方法采用400mg日2次口服，結(jié)果顯示臨床獲益率達(dá)為84.21%，客觀緩解率達(dá)為21%，中位PFS達(dá)41周，療效顯著。②索拉非尼增量方案，采用增加劑量提高索拉非尼的療效方案也在臨床觀察階段，增加劑量可以提高藥物的效果，但其不良反應(yīng)也明顯增多。國外學(xué)者Amato等[5]采用遞增方案治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，600～800mg，日2次口服，結(jié)果表明患者對索拉非尼具有良好的耐受性，疾病緩解率高達(dá)55%，中位PFS 達(dá)8.43個月。國內(nèi)學(xué)者斯璐等[6]對常規(guī)劑量治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者給予增量治療，從每日800mg逐漸增加，最大劑量達(dá)1600mg/d，統(tǒng)計(jì)結(jié)果客觀緩解率達(dá)44%，疾病控制率81%。國內(nèi)外學(xué)者研究結(jié)果提示在部分耐受良好的晚期腎癌患者中可適當(dāng)增加索拉非尼劑量，從而可提高緩解率及疾病控制率。③以索拉非尼為主的聯(lián)合治療方案，晚期腎癌病情復(fù)雜，單一靶向藥物并不能完全殺滅腫瘤。綜合治療往往可以提高治療效果，含有索拉非尼的治療方案一直是臨床研究的熱點(diǎn)，常用的聯(lián)合方案中有索拉非尼聯(lián)合細(xì)胞因子、其他靶向藥物及聯(lián)合化療等治療方案，雖然文獻(xiàn)報(bào)道有效率明顯提高，但限于統(tǒng)計(jì)病例數(shù)少，缺乏系統(tǒng)規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，未被學(xué)術(shù)界所明確和統(tǒng)一。

2 索拉非尼抗腫瘤機(jī)制

靶向治療已經(jīng)成為當(dāng)前最熱門的腎細(xì)胞癌治療方法，索拉非尼屬于酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物，主要通過抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的Raf-1、B-Raf絲氨酸和蘇氨酸激酶的活性，阻斷了RAS /RAF /MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路，使腫瘤細(xì)胞的增殖受到抑制。索拉非尼還具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)以及血小板衍生生長因子受體(PDGFR)而阻斷腫瘤新生血管的形成[7]。

3 索拉非尼的不良反應(yīng)

國外文獻(xiàn)報(bào)道中顯示，絕大多數(shù)患者對索拉非尼治療有良好的耐受性。與傳統(tǒng)的化療藥物不同，表現(xiàn)為非細(xì)胞毒效應(yīng)，故有著良好的耐受性和依從性，長期服用不會引發(fā)類似服用細(xì)胞毒藥物的不良反應(yīng)。國內(nèi)外文獻(xiàn)對不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果不一，主要以皮疹、腹瀉、手足綜合征、疲勞、血壓升高及肝功能損傷等多見。但服用索拉非尼引發(fā)的不良反應(yīng)通常較輕，通過對癥處理多能緩解，容易控制且多可逆，多數(shù)情況下不需要中斷治療?？偨Y(jié)文獻(xiàn)報(bào)道不良反應(yīng)中手足綜合征、腹瀉和高血壓的發(fā)生率顯示國人高于西方人群，但癥狀均可控制，反映出索拉非尼良好的耐受性。高血壓方面，國內(nèi)學(xué)者楊琳[8]等總結(jié)30例應(yīng)用索拉非尼治療的晚期腎癌患者，高血壓的發(fā)生率在30%，以輕中度為主，其中88.9%為2級以下，服用降壓藥物大多取得了良好的治療效果。

近年來，靶向藥物的研發(fā)取得了重大突破，已經(jīng)成為治療腫瘤的重要臨床手段。索拉非尼獨(dú)特的多靶點(diǎn)的抗腫瘤作用，作為靶向藥物治療晚期腎癌取得了國內(nèi)外學(xué)者的一致認(rèn)可，但腎癌的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，因素眾多，如果單獨(dú)使用一種靶向藥物治療腎癌，有效率及生存期都要受到一定的制約，研究如何與索拉非尼聯(lián)合治療腎癌，提高患者的治療效果及生存期限仍是今后研究的重點(diǎn)。

[1]Bell munt J,Montagut C,Albiol S,et al.Present strategies in the treatment of metastatic renal cell carcinoma: an update on molecular targeting agents[J].BJU Int,2007,99(2):274-280.

[2]Ratain MJ,Eisen T,Stadler WM,et al.Phase ⅡPlacebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma[J].J Clin Oncol,2006,24(16):2505-2512.

[3]Escudier B,Eisen T,Stadler WM,et al.Sorafenib in advanced clearcell renal-cell carcinoma[J].N Engl J Med,2007,356(2):125-134.

[4]周愛萍,何志嵩,于世英,等.索拉非尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的臨床試驗(yàn)[J].中華泌尿外科雜志,2009,30(1):10-14.

[5]Amato RJ,Zhai J,Willis J,et a1.A phaseⅡtrial of intrapatient dose-escalated sorafenib in patients with metastatic renal cell cancer[J].Clin Genitourin,2012,10(3):153-158.

[6]斯璐,馬建輝,周愛萍,等.索拉非尼增量治療轉(zhuǎn)移性腎癌的初步報(bào)道[J].中華泌尿外科雜志,2009,30(1):18-20.

[7]張奇夫,汪清,付成,等.索拉非尼治療老年晚期腎癌患者有效性與安全性的初步評價(jià)[J].中華泌尿外科雜志,2010,31(1):12-14.

[8]楊琳,丁英俊,石磊,等.索拉非尼在晚期腎癌治療中所致高血壓及其處理[J].腫瘤,2012,32(5):380-383.