干擾素在抗腫瘤方面的臨床應(yīng)用

王麗平

吉林省榆樹(shù)市醫(yī)院藥劑科，吉林 榆樹(shù) 130400

干擾素是一種細(xì)胞因子，有抗病毒，調(diào)節(jié)免疫以及抗腫瘤作用。干擾素主要通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增生、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制癌基因表達(dá)、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤血管形成、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、與其他抗癌藥物起協(xié)同作用、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化等機(jī)制，達(dá)到抗腫瘤作用。

腫瘤的治療傳統(tǒng)上分三大療法即外科手術(shù)，放射療法和化學(xué)療法，前兩種方法只對(duì)局限性腫瘤有效，其作用往往只限于縮小原發(fā)部位的腫塊，而大部分死于惡性腫瘤的病人都為原發(fā)性腫瘤全身擴(kuò)散所致;化學(xué)療法則超出了外科手術(shù)和放射療法的局限性，可以治療腫瘤全身播散的病人。然而化學(xué)療法副作用太大，病人往往難以忍受。近年來(lái)興起的免疫療法不但具有化療的優(yōu)點(diǎn)，而且毒副作用小，備受醫(yī)學(xué)界關(guān)注。干擾素是一種重要的調(diào)節(jié)免疫的細(xì)胞因子，對(duì)大多數(shù)腫瘤具有明顯的治療作用，臨床應(yīng)用日趨廣泛。

干擾素的抗腫瘤作用機(jī)制:

1 抑制細(xì)胞增生

多細(xì)胞機(jī)體對(duì)細(xì)胞增殖有精確的自我調(diào)節(jié)機(jī)制，細(xì)胞的生長(zhǎng)分裂過(guò)程完全按照機(jī)體生命活動(dòng)的需要進(jìn)行。細(xì)胞增殖一旦出現(xiàn)異常，就會(huì)導(dǎo)致相關(guān)疾病。惡性腫瘤就是因?yàn)槟承┘?xì)胞生長(zhǎng)失控、無(wú)限增殖所造成的。這些細(xì)胞的顯著特征就是細(xì)胞自主分裂、不能正常發(fā)生周期阻滯。藥物及其他非手術(shù)治療的目的之一就是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增生，控制腫瘤進(jìn)展。干擾素能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中不同基因的表達(dá)和特性，抑制細(xì)胞周期，這一作用機(jī)制可能與細(xì)胞類型有關(guān)。干擾素通過(guò)抑制cmyc的表達(dá)和阻止細(xì)胞從G期到S期的轉(zhuǎn)化，從而起到抗腫瘤作用。

2 促進(jìn)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡也稱為程序性細(xì)胞死亡，是一種細(xì)胞受環(huán)境刺激后在基因調(diào)控之下所產(chǎn)生的自然死亡現(xiàn)象，它是機(jī)體一項(xiàng)很重要的生理過(guò)程。腫瘤細(xì)胞因?yàn)殛P(guān)閉了細(xì)胞內(nèi)線粒體的凋亡調(diào)控功能，所以能避開(kāi)這一機(jī)制，不會(huì)自我凋亡。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是治療腫瘤有效且主要的途徑。干擾素可引起多種腫瘤細(xì)胞凋亡，如B細(xì)胞源性淋巴瘤、骨髓瘤、黑色素瘤、結(jié)腸癌和非小細(xì)胞肺癌等。研究表明，干擾素可以通過(guò)與細(xì)胞膜表面的FAS結(jié)合，激活FADD信號(hào)通路，從而引起8級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使細(xì)胞發(fā)生凋亡。

3 抑制癌基因表達(dá)

癌基因存在于細(xì)胞內(nèi)或病毒內(nèi)，能控制生長(zhǎng)和分化的基因，癌基因結(jié)構(gòu)和表達(dá)異?？梢鸢┳儯蓴_素可以抑制cmyc等癌基因的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，干擾素也可抑制某些病毒癌基因的表達(dá)，此外干擾素還可阻斷源癌基因如cmyc、cMet、以及HGF受體基因向癌基因的轉(zhuǎn)變而發(fā)揮預(yù)防腫瘤和抗癌作用。

4 調(diào)節(jié)免疫

干擾素對(duì)天然的和獲得性免疫反應(yīng)的所有環(huán)節(jié)均有重要作用。它能調(diào)整人體的整個(gè)免疫功能，包括免疫監(jiān)視、免疫保護(hù)和免疫自穩(wěn)三大基本功能，主要表現(xiàn)為對(duì)免疫效應(yīng)細(xì)胞的作用:(1)干擾素對(duì)自然殺傷細(xì)胞 (NK細(xì)胞)具有強(qiáng)大的激活作用，它通過(guò)調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和K細(xì)胞的殺傷活性，殺傷癌變細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞但能保護(hù)正常細(xì)胞，其對(duì)NK細(xì)胞的激活具有快速性、量效正比性以及種屬特異性等;(2)作用于B淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)抗體的生成，使特異性抗體和非特異性抗體產(chǎn)生速度加快、滴度增高，迅速達(dá)到免疫保護(hù)水平，從而抑制或輔助殺傷腫瘤細(xì)胞;(3)增強(qiáng)淋巴細(xì)胞表面組織相容性抗原和Fc受體的表達(dá)，有利于效應(yīng)細(xì)胞的作用;(4)激活單核巨噬細(xì)胞的吞噬功能。干擾素也能通過(guò)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)誘導(dǎo)ILs，TNF，CSF等其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并且與這些因子協(xié)同進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，使這些因子抗腫瘤效果明顯增強(qiáng)。

5 抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移

腫瘤新生血管可為不斷生長(zhǎng)的原發(fā)腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)，它們?cè)谀[瘤的發(fā)展轉(zhuǎn)移過(guò)程中起到重要的促進(jìn)作用。干擾素具有抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)是一種作用比較肯定的血管生成正性調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (FGF)尤其是堿性成細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (bFGF)在血管生成中具有重要作用。研究證實(shí)干擾素可以抑制VEGF和bFGF的基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制血管生成，研究還發(fā)現(xiàn)干擾素還可通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的表達(dá)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

基底膜蛋白多糖是細(xì)胞表面和基底膜上的一種硫酸類肝素蛋白多糖，它能結(jié)合和提供生長(zhǎng)因子，激活血管生成過(guò)程，也與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。干擾素不但能夠以較高的親和力與基底膜蛋白多糖上的硫酸乙酰肝素側(cè)鏈結(jié)合而阻止其作用，而且還能夠快速、有效地阻滯基底膜蛋白多糖的基因表達(dá)，起到抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用。

6 與其他抗癌藥物的協(xié)同作用

干擾素與某些抗癌藥聯(lián)合使用可提高這些藥物的抗癌活性或提高癌細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性。目前干擾素與其他藥物協(xié)同抗癌作用研究中，對(duì)胰島素提高阿霉素及他莫昔芬的抗癌作用的報(bào)道較多。阿霉素耐藥性的產(chǎn)生主要是因?yàn)槎嗨幠退幭嚓P(guān)蛋白基因 (MRP)產(chǎn)物pgp的存在，在多藥耐藥癌細(xì)胞株中蛋白過(guò)度表達(dá)，泵出腫瘤細(xì)胞內(nèi)的阿霉素，從而降低阿霉素對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。阿霉素與干擾素聯(lián)合使用時(shí)，干擾素能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合pgp，因此減少了pgp對(duì)其泵出作用，使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度提高，增加了藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

研究發(fā)現(xiàn)，干擾素和阿莫西芬聯(lián)合作用于人體乳腺癌細(xì)胞株MCF7、MDAMB231和BT20能夠增強(qiáng)干擾素刺激基因的表達(dá)而提高抗腫瘤作用。

7 干擾素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化

干擾素也可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，如多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞、慢性B淋巴性細(xì)胞性白血病細(xì)胞等，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。干擾素還可與其他抗癌藥協(xié)同作用增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的分化，如IFNa與全反式維甲酸聯(lián)合使用可以通過(guò)抑制人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶分泌一些抗腫瘤的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子協(xié)同作用使全反式維甲酸誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的作用增強(qiáng)。

1966年～1971年，F(xiàn)riedman發(fā)現(xiàn)了干擾素的抗病毒機(jī)制后，干擾素引起了世人關(guān)注，隨后干擾素抗病毒免疫調(diào)節(jié)、抗增殖以及抗腫瘤作用逐漸被認(rèn)識(shí)并應(yīng)用于臨床。在腫瘤的治療方面干擾素先后用于毛細(xì)胞白血病、與AIDS有關(guān)的Kaposi肉瘤、腎瘤、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、大腸癌以及肺癌等，干擾素能提高抗癌療效的報(bào)道較多，尤其是干擾素與其他抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用能夠明顯提高療效。

隨著干擾素應(yīng)用的增多，干擾素的不良反應(yīng)也逐漸被發(fā)現(xiàn)，如發(fā)熱、感冒樣綜合征、骨髓抑制、誘發(fā)自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。

半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)干擾素進(jìn)行了諸多研究并取得了顯著的進(jìn)展，這大大促進(jìn)了對(duì)干擾素的認(rèn)識(shí)和應(yīng)用，干擾素作為一種具有多生物活性的細(xì)胞因子如何發(fā)揮最佳作用，以及最佳藥物配伍等問(wèn)題還有待進(jìn)一步研究和探索。對(duì)干擾素的作用機(jī)制尤其是抗腫瘤作用機(jī)制還有待更深入的研究，需要廣大研究人員以及臨床工作者的努力，為研發(fā)具有抗癌活性更高和副作用更少的干擾素提供理論基礎(chǔ)。