中藥防治大鼠非酒精性脂肪性肝炎的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展*

陳 希 余軼群 李軍祥

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078）

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）包括單純性非酒精性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和脂肪性肝硬化。其中NASH是一個(gè)重要的中間環(huán)節(jié)。對(duì)非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)病機(jī)制而言，目前普遍認(rèn)同的是“二次打擊學(xué)說(shuō)”。第1次打擊為胰島素抵抗，是NAFLD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［1］；第2次打擊為在肝臟脂肪沉積基礎(chǔ)上所發(fā)生的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化，是導(dǎo)致NASH的關(guān)鍵［2］。近些年研究發(fā)現(xiàn)，許多中藥具有防治NASH的療效，可從改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、調(diào)控脂質(zhì)代謝相關(guān)因子等方面發(fā)揮作用?，F(xiàn)就中藥防治大鼠NASH的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展做一綜述。

1 改善胰島素抵抗

胰島素抵抗致肝細(xì)胞內(nèi)三酰甘油（TG）蓄積被認(rèn)為是NASH的重要致病因素［3］。王偉芹等［4］應(yīng)用清肝調(diào)脂飲（生甘草、梔子、田基黃、青皮、赤芍、枸杞子等）治療NASH大鼠模型，與西利賓胺作對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，清肝調(diào)脂飲能不同程度降低模型大鼠血糖、血胰島素含量，降低胰島素抵抗和增加胰島素敏感指數(shù)，療效優(yōu)于西利賓胺，且以高劑量最為明顯。郭紅梅等［5］用芪茵顆粒干預(yù)高脂乳劑灌胃建立的大鼠NASH模型，以易善復(fù)做對(duì)照，結(jié)果證實(shí)，芪茵顆粒和易善復(fù)組均可不同程度地降低NASH大鼠血清瘦素和胰島素抵抗指數(shù)，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，具有良好的防治脂肪肝作用。仇海樂(lè)等［6］以降脂益肝沖劑（由丹參、山楂、草決明、枸杞子、何首烏等18味中藥組成）對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠NASH進(jìn)行干預(yù)，實(shí)驗(yàn)表明，降脂益肝沖劑可升高胰島素敏感指數(shù)，改善胰島素抵抗，調(diào)整脂質(zhì)代謝，促進(jìn)肝功能的恢復(fù)。

2 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)特別是TG蓄積是NASH形成和進(jìn)展的基礎(chǔ)［7］。梁惠卿等［8］以高膽固醇高脂肪飲食復(fù)制 NASH 模型，研究發(fā)現(xiàn)，茵陳蒿湯能抑制肝臟TG含量及肝重的增加，降低血清總膽固醇（TC）含量及轉(zhuǎn)氨酶水平，有效減輕大鼠肝組織脂肪變性及炎細(xì)胞浸潤(rùn)。裴強(qiáng)等［9］以清肝化痰活血方（決明子、柴胡、陳皮、制半夏、郁金、赤芍等）和膽寧片作對(duì)照，觀察對(duì)NASH模型大鼠的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，清肝化痰活血方能降低大鼠血脂水平，減輕肝臟脂質(zhì)沉積，改善肝組織病理變化，恢復(fù)肝功能，對(duì)脂肪肝有較好的預(yù)防作用。余軼群等［10］研究發(fā)現(xiàn)，何首烏、三七提取物能明顯降低NASH模型大鼠肝組織TG和血清TG、低密度脂蛋白（LDL）含量，升高高密度脂蛋白（HDL）含量，提示何首烏、三七提取物可降低NAFLD大鼠血清、肝臟脂質(zhì)合成與聚積，從而有效防治NAFLD。

3 抗脂質(zhì)過(guò)氧化

氧應(yīng)激是過(guò)氧化物和抗氧化物之間的一種動(dòng)態(tài)失衡狀態(tài)。肝組織中脂肪沉積致氧應(yīng)激顯著增強(qiáng)。夏瑾瑜等［11］以不同劑量肝脂康膠囊（澤瀉、決明子、生山楂、五味子、郁金）和東寶肝泰對(duì)高脂飲食制作脂肪肝動(dòng)物模型進(jìn)行干預(yù)，對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，肝脂康膠囊大、中劑量組大鼠體重、肝指數(shù)及血清TG、TC、游離脂肪酸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）顯著降低，HDL 升高，肝組織丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、GSH、TG及VitE恢復(fù)到接近正常。且肝脂康膠囊在降低肝指數(shù)、TC、AST，升高HDL方面，優(yōu)于東寶肝泰。劉興等［12］研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物可使NASH大鼠肝組織中MDA含量下降、SOD含量上升，減輕肝細(xì)胞損害，明顯改善肝功能。于洪波等［13］用復(fù)方中藥（包括西洋參、黃芪、澤瀉、山楂、白術(shù)、車前草、柴胡、丹參）防治大鼠NASH，結(jié)果表明，與模型組比較，復(fù)方中藥組肝組織SOD活性明顯升高，MDA含量顯著下降，血清腫瘤壞死因子（TNF）－α水平明顯降低，同時(shí)PPARγ表達(dá)明顯增強(qiáng)，提示該方可抗脂質(zhì)過(guò)氧化和抑制炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能與增強(qiáng)PPARγ表達(dá)有關(guān)。

4 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子

脂肪細(xì)胞能分泌很多激素與細(xì)胞因子，細(xì)胞因子通過(guò)多種途徑參與NASH的發(fā)生發(fā)展。朱丹等［14］利用理氣化痰祛瘀中藥（由桃仁、生山楂、澤瀉、香櫞、郁金、浙貝母等組成）作用于高脂飲食誘導(dǎo)的NASH 大鼠，檢測(cè)血清 FFA、TNF-α、白介素（IL）-6、leptin水平和肝組織 TNF－α、IL-6、leptin mRNA表達(dá)，研究認(rèn)為TNF－α、IL-6、leptin參與高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠NASH的發(fā)生，理氣化痰祛瘀中藥能調(diào)節(jié)TNF-α、IL-6、leptin的分泌，防止 NASH的進(jìn)一步發(fā)展。胡可榮等［15］觀察保肝降脂飲對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)建立大鼠NASH模型的影響，揭示保肝降脂飲可使大鼠血清中l(wèi)eptin含量顯著降低、肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸含量減少、肝臟脂肪變性減輕。嚴(yán)茂祥等［16］觀察山楂葉總黃酮（TFHL）對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的NASH大鼠的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，TFHL高、低劑量能顯著降低大鼠肝組織炎癥活動(dòng)度、肝組織TNF-α mRNA表達(dá)及血清和肝組織勻漿TNF－α、IL-8含量。提示TFHL可能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，抑制TNF－α、IL-8等的分泌，有效防治NASH。

5 調(diào)控脂質(zhì)代謝相關(guān)因子

脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)度蓄積是形成NASH的先決條件，在調(diào)控脂質(zhì)代謝過(guò)程中，某些相關(guān)因子具有重要作用。姬愛(ài)冬等［17］以益腎調(diào)肝方（制首烏、枸杞子、三七、垂盆草、決明子）干預(yù)NASH大鼠，觀察對(duì)脂質(zhì)代謝相關(guān)因子過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體 α（PPARα）、PGC-1α 及 SREBP-1c、SCAP 的調(diào)控作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，益腎調(diào)肝方可以使PPARα、PGC-1α下降幅度減小，使SREBP-1c、SCAP上升幅度降低，證實(shí)該方對(duì)脂質(zhì)代謝相關(guān)因子PPARα、PGC-1α及SREBP-1c、SCAP有調(diào)控作用，可預(yù)防NASH。李立等［18］采用高脂飼料建立NASH大鼠模型，應(yīng)用3種中醫(yī)辨證方（健脾補(bǔ)腎方、活血降濁方、綜合方）每日灌胃治療，結(jié)果顯示，與模型組比較，3種中醫(yī)辨證方組大鼠肝功能、血脂及 SREBP-1c、SCAP 含量明顯降低，PPARα、PGC-1α 含量明顯升高，提示3種中醫(yī)辨證方可以干預(yù)脂質(zhì)代謝相關(guān)因子從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。趙巖等［19］觀察平糖方（白術(shù)、澤瀉、山楂、大黃、何首烏以 6∶2∶4∶2∶5 組成）對(duì) NASH 大鼠的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，平糖方能顯著降低NAFLD大鼠的血脂及轉(zhuǎn)氨酶水平，且顯著降低肝臟SREBP-1c和脂肪酸合成酶（FAS）mRNA的表達(dá)，但LXRα mRNA的表達(dá)變化不明顯，提示平糖方對(duì)NAFLD大鼠具有治療作用，其機(jī)制可能與抑制肝臟成脂作用有關(guān)。施軍平等［20］采用高脂飲食制備大鼠NASH模型，探討理氣化痰祛瘀方（由生山楂、廣郁金、制桃仁、福澤瀉、海藻、香櫞、象貝母、炒萊菔子、云茯苓，按 3∶1.5∶1.2∶2.4∶1.5∶1.0∶1.2∶1.5∶1.5 比例組成）的作用，檢測(cè)肝組織中PPARα、γ和CPT-1的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，理氣化痰祛瘀方組大鼠肝組織炎癥活動(dòng)程度較模型大鼠顯著降低，肝組織PPARα和CPT-1mRNA的表達(dá)明顯增強(qiáng)，而PPARγ蛋白和mRNA表達(dá)明顯下降。仇海樂(lè)等［6］研究發(fā)現(xiàn)降脂益肝沖劑可使NASH大鼠PPARγ的表達(dá)增強(qiáng)，能降低大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶、TC、TG，升高胰島素敏感指數(shù)（ISI），提示該方可改善胰島素抵抗，降低肝臟的脂質(zhì)沉積，有效治療大鼠NASH。

6 調(diào)控線粒體功能

線粒體是生理狀態(tài)下脂肪酸氧化代謝的主要場(chǎng)所［21］。NASH患者線粒體結(jié)構(gòu)及功能異常，呼吸鏈功能障礙，從而誘發(fā)更多的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷。姬愛(ài)冬等［22］研究益腎調(diào)肝方對(duì)NASH大鼠線粒體的調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)該方可使線粒體含量、細(xì)胞色素C氧化酶活性、線粒體膜電位下降的幅度明顯減小，使線粒體DNA修復(fù)酶水平明顯升高，可顯著降低肝酶及血脂水平，減少脂肪沉積及改善肝臟病理。結(jié)果顯示，益腎調(diào)肝方對(duì)線粒體的調(diào)控可能是其預(yù)防NASH的作用靶點(diǎn)之一。

7 其 他

高原等［23］探討NASH內(nèi)毒素性肝損傷機(jī)制及疏肝祛瘀通絡(luò)降濁法（主要成分為黃芪、生楂、柴胡等）不同劑量對(duì)其影響。結(jié)果顯示，中劑量治療組大鼠血清內(nèi)毒素、TNF-α、IL-1β水平明顯降低，肝組織CD14陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量明顯減少，肝組織多糖結(jié)合蛋白（LBP）mRNA 和和 4型 Toll樣受體（TLR-4）mRNA 表達(dá)均明顯下調(diào)。提示該方的療效可能與其降低血清內(nèi)毒素水平、下調(diào)肝組織內(nèi)毒素相關(guān)受體表達(dá)有關(guān)。嚴(yán)紅梅等［24-26］觀察杞薊制劑（枸杞子、水飛薊）對(duì)NASH大鼠的影響，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，杞薊制劑可抑制NASH大鼠肝組織細(xì)胞間黏附因子-1（ICAM-1）蛋白、肝組織CD14、溶菌酶蛋白、肝臟枯否氏細(xì)胞（KC）、肝組織型脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）mRNA和蛋白的表達(dá)，提示這些可能是杞薊制劑防治NASH的作用機(jī)制。李玉中等［27］觀察復(fù)方甘正浸膏對(duì)高脂飲食建立的NASH大鼠模型肝臟細(xì)胞色素P4502E1（CYP2E1）表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，復(fù)方甘正浸膏治療組CYP2E1陽(yáng)性率明顯減少，SOD活性顯著增高，MDA水平顯著降低，證實(shí)該方具有清除脂質(zhì)過(guò)氧化和氧自由基的作用。馬燕花等［28］觀察中藥慈菇消脂丸（山慈菇、澤瀉、柴胡、生山楂、決明子、甘草等）對(duì)NASH大鼠的防治作用，結(jié)果中藥治療組肝組織SOD活性顯著提高，MDA、NO含量顯著降低，環(huán)氧化酶-2、誘生型一氧化氮合酶蛋白表達(dá)顯著降低，結(jié)論證實(shí)，慈菇消脂丸對(duì)NASH大鼠具有防治作用，其作用機(jī)制與改善肝組織脂肪變性、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、抗炎有關(guān)。

8 存在問(wèn)題及展望

迄今為止，尚缺乏防治NASH的理想藥物，中醫(yī)藥治療具有一定的優(yōu)勢(shì)，并且在實(shí)驗(yàn)研究方面也取得了一定的進(jìn)展，研究證實(shí)多種中藥及中藥提取物對(duì)NASH具有良好的防治作用，但筆者認(rèn)為仍存在一定的問(wèn)題。（1）缺乏病證結(jié)合模型。目前開(kāi)展的大多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究皆沿用西醫(yī)的造模方法，雖然此類造模方法盡可能在病因、組織病理學(xué)和發(fā)病機(jī)制上與人類NASH相似，但仍不符合中醫(yī)傳統(tǒng)的辨證論治觀點(diǎn)。在今后的研究中，應(yīng)致力于尋求建立病證結(jié)合的NASH動(dòng)物模型，為更好地進(jìn)行及開(kāi)展中醫(yī)藥防治NASH提供理想的動(dòng)物模型。（2）缺少離體細(xì)胞水平的研究。所查文獻(xiàn)資料中極少關(guān)于NASH離體細(xì)胞水平的研究。因動(dòng)物模型個(gè)體差異較大，實(shí)驗(yàn)條件不易控制，影響因素眾多，今后可加以開(kāi)展中藥對(duì)NASH離體細(xì)胞模型的作用及機(jī)制研究，以彌補(bǔ)動(dòng)物模型研究之不足。（3）缺乏自然恢復(fù)組對(duì)照。非藥物治療，如飲食、運(yùn)動(dòng)在NAFLD的臨床治療中意義重大，故藥物的實(shí)驗(yàn)研究過(guò)程中，在給藥治療階段，應(yīng)設(shè)立自然恢復(fù)組加以對(duì)照，從而更好地明確藥物療效。（4）某些作用環(huán)節(jié)尚未觸及。近些年關(guān)于中藥對(duì)NASH作用機(jī)制的研究逐漸開(kāi)展，亦從分子水平闡明了一些中藥的作用靶點(diǎn)，但尚有NASH發(fā)生發(fā)展的某些環(huán)節(jié)，中藥研究尚未觸及。今后可進(jìn)一步拓寬、深入中藥對(duì)該領(lǐng)域的研究，并多多采納、應(yīng)用新的實(shí)驗(yàn)技術(shù)與方法，以期明確中藥的作用機(jī)制及靶點(diǎn)。（5）研究結(jié)果推廣受限。盡管加以實(shí)驗(yàn)研究的中藥，多為臨床療效確切的經(jīng)方或驗(yàn)方，但中藥復(fù)方存在藥物之間的相互作用，其作用機(jī)理復(fù)雜，難以明確發(fā)揮作用的藥物成分，影響其臨床推廣。故更好的發(fā)揮中醫(yī)治療NASH辨證、辨病論治相結(jié)合的優(yōu)勢(shì)，篩選療效確切的藥物，研發(fā)適應(yīng)癥廣的中藥新藥勢(shì)在必行。（6）中藥亦有毒性。長(zhǎng)期以來(lái)，人們普遍認(rèn)為中藥副作用小，但“是藥三分毒”，很多中藥長(zhǎng)期應(yīng)用有造成肝腎損害等的可能。因?yàn)镹ASH的形成是一個(gè)長(zhǎng)期的慢性演變過(guò)程，所以中藥也不是一朝一夕就可以扭轉(zhuǎn)病情，但此類治療NASH的中藥長(zhǎng)期應(yīng)用，是否會(huì)對(duì)人體構(gòu)成威脅，仍是一個(gè)疑問(wèn)，需要我們進(jìn)一步繼續(xù)開(kāi)展中藥毒性方面的研究。

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