室周器官結(jié)構(gòu)與功能的研究進(jìn)展

劉洪超 蔡林衡 黎少平 王鑰鋒 寇海龍

（河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，河南 洛陽(yáng) 471003）

室周器官（circumventricular organs，CVOs）是位于第三腦室和第四腦室室壁周圍特定部位的特殊分化結(jié)構(gòu)，目前公認(rèn)的CVOs包括穹窿下器、終板血管器、正中隆起、連合下器、最后區(qū)等。有學(xué)者也將覆有腦室上皮的神經(jīng)垂體、松果體、脈絡(luò)叢等列為CVOs。CVOs具有一些與一般腦組織結(jié)構(gòu)不同的特點(diǎn)，可視為一個(gè)功能系統(tǒng)。本文對(duì)CVOs結(jié)構(gòu)與功能的研究現(xiàn)狀做一綜述，為其深入研究和臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 CVOs的共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)[1]

對(duì)CVOs的研究至今已有五十余年歷史，人們對(duì)其形態(tài)結(jié)構(gòu)有了較深認(rèn)識(shí)。研究發(fā)現(xiàn)，CVOs在構(gòu)造上的共同特點(diǎn)包括：①CVOs均位于腦脊液循環(huán)通路的關(guān)鍵位點(diǎn)，如穹窿下器位于室間孔上方，占據(jù)在側(cè)腦室與第三腦室交接部位；正中隆起介于下丘腦與垂體之間；連合下器靠近中腦水管與第三腦室移行部；最后區(qū)位于第四腦室與小腦延髓池或延髓中央管之間等。②CVOs均位于腦室壁上，直接和腦脊液接觸，形成腦脊液－神經(jīng)組織界面，且表面的室管膜上皮中都混有伸長(zhǎng)細(xì)胞，與鄰接腦室面分界明顯，為少纖毛區(qū)。其中伸長(zhǎng)細(xì)胞頂突伸入腦脊液中，較長(zhǎng)的基突與深面的毛細(xì)血管襻接觸，構(gòu)成腦脊液和血液之間物質(zhì)交換的橋梁。③大多數(shù)CVOs富含粗大的窗性毛細(xì)血管，而全部CVOs僅占全腦重量的0.2%。血管床異常豐富，與其微小體積不呈比例，提示這些微血管為功能性血管。④CVOs雖血供豐富，但基礎(chǔ)代謝率并不高，耗能水平低于血管密度不如它們的一般腦區(qū)，提示其物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方式以不耗能或低耗能的被動(dòng)運(yùn)輸為主，有利于腦內(nèi)體液信息分子轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，其血流緩慢，利于血中化學(xué)配體分子與CVOs的受體位點(diǎn)結(jié)合。⑤CVOs處毛細(xì)血管均缺乏血腦屏障和腦脊液腦屏障，有學(xué)者稱它們?yōu)槟X的窗口。血液中的物質(zhì)可很快進(jìn)入這些器官的細(xì)胞間隙內(nèi)。⑥CVOs均含有神經(jīng)元和多種神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，并與中樞系統(tǒng)的其他重要神經(jīng)核團(tuán)有著廣泛的纖維聯(lián)系。

2 CVOs的功能研究

2.1 CVOs參與神經(jīng)內(nèi)分泌功能

20世紀(jì)90年代以前，對(duì)CVOs的研究多集中在其參與神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等方面。如穹窿下器作為感受血管緊張素最敏感的結(jié)構(gòu)之一，與下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌核群密切聯(lián)系，激活穹窿下器可提高飲水動(dòng)機(jī)，促使加壓素釋放，出現(xiàn)交替性飲水記憶行為；終板血管器與穹窿下器一樣，作為滲透壓感受器緊密結(jié)合血管緊張素Ⅱ以調(diào)節(jié)體液平衡。有報(bào)道終板血管器參與產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1引起發(fā)熱反應(yīng)；松果體作為一個(gè)重要的神經(jīng)內(nèi)分泌器官，參與調(diào)節(jié)機(jī)體生物節(jié)律、生殖行為、體溫以及心血管系統(tǒng)活動(dòng)等。有學(xué)者總結(jié)，CVOs可能參與機(jī)體包括神經(jīng)內(nèi)分泌、飲水行為、覺(jué)醒、呼吸控制、嘔吐、影響心血管活動(dòng)等在內(nèi)的16種功能。

2.2 CVOs參與神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)功能

20世紀(jì)90年代后，隨著神經(jīng)免疫學(xué)的發(fā)展，對(duì)CVOs參與神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)的研究受到重視并逐漸增多。當(dāng)前神經(jīng)科學(xué)認(rèn)為，腦內(nèi)有自己的免疫系統(tǒng)，但由于血腦屏障的存在，腦具有免疫特殊性。1977年，Besedovsky提出了“神經(jīng)－免疫－內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)”學(xué)說(shuō)。從此，神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)間的相互關(guān)系作為一個(gè)跨學(xué)科的新興領(lǐng)域，成為生物學(xué)中的重大理論課題和許多科研工作者熱衷研究的焦點(diǎn)。目前，這三大系統(tǒng)間相互關(guān)系的研究已發(fā)展成為一門獨(dú)立的交叉的學(xué)科體系，稱“神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)”或“神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)”等。免疫系統(tǒng)通過(guò)免疫調(diào)質(zhì)及其受體影響神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的狀態(tài)，神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)及其受體調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的功能，而內(nèi)分泌系統(tǒng)則通過(guò)激素及其受體控制神經(jīng)和免疫系統(tǒng)的活動(dòng)[2]。免疫調(diào)質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)、激素及其受體作為三大系統(tǒng)共用的化學(xué)語(yǔ)言，同時(shí)三大系統(tǒng)均存在著共用配體的受體，共用配體可交叉作用于相應(yīng)的受體，從而構(gòu)成極其復(fù)雜的神經(jīng)－免疫－內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)關(guān)系[3]。正常情況下，三大系統(tǒng)間的調(diào)節(jié)處于平衡狀態(tài)，一旦這種平衡被打破，就可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)主要是通過(guò)體液聯(lián)系的，而腦脊液是重要的組成部分，為三者間的相互調(diào)節(jié)提供了一個(gè)信息通道。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在血腦屏障，腦－腦脊液神經(jīng)體液回路就成為其中主要途徑。CVOs恰處于血液－神經(jīng)－腦脊液三種信息的交匯處，位置的特殊性決定了它在神經(jīng)－免疫－內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中可能起著舉足輕重的作用。如前所述，CVOs缺乏血腦屏障，在腦－腦脊液回路中可能起著窗口作用，成為多種信息轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵位點(diǎn)。有學(xué)者總結(jié)，經(jīng)CVOs可能存在8種信息轉(zhuǎn)導(dǎo)方式，且CVOs對(duì)進(jìn)入腦內(nèi)的物質(zhì)具有選擇性，并非單純依據(jù)分子量大小而決定。最近研究表明，外周免疫信息分子入腦途徑有三：一是經(jīng)血腦屏障，包括腦血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和腦血管內(nèi)皮細(xì)胞受體介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；二是經(jīng)CVOs；三是經(jīng)迷走神經(jīng)傳入纖維。更多的證據(jù)表明，CVOs是血攜免疫信息分子少量、優(yōu)先入腦位點(diǎn)，而CVOs在腦脊液通路上的定點(diǎn)分布，可能對(duì)腦脊液成分，尤其是免疫信息分子具有監(jiān)控作用。腦作為一個(gè)整體通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑調(diào)節(jié)外周免疫系統(tǒng)，而外周免疫活動(dòng)的信息也可由免疫調(diào)質(zhì)和迷走神經(jīng)等體液和神經(jīng)途徑傳入腦[4]。

3 問(wèn)題與展望

目前對(duì)CVOs參與神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)的研究還處于初始階段。諸如，CVOs雖缺乏血腦屏障和腦－腦脊液屏障，是否存在酶屏障及防御屏障？血攜免疫信息分子既可經(jīng)血腦屏障又可經(jīng)CVOs入腦，兩種途徑并存有何意義？血攜免疫信息分子入腦后如何通過(guò)腦內(nèi)免疫監(jiān)控機(jī)制？腦窗口與腦屏障并存情況下，腦內(nèi)微環(huán)境如何實(shí)現(xiàn)相對(duì)穩(wěn)定？這些問(wèn)題的闡明，不僅對(duì)神經(jīng)科學(xué)，尤其是神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)具有理論意義，而且對(duì)腦內(nèi)免疫性疾病發(fā)生機(jī)理的探討，對(duì)藥物更有效到達(dá)腦組織給藥途徑的選擇以及某些疾病的診療策略和預(yù)后評(píng)估等均有潛在的臨床意義[5]。

CVOs作為神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，參與機(jī)體多種功能的調(diào)節(jié)。最近研究表明，CVOs是引起腦內(nèi)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵部位，已成為國(guó)際研究的熱點(diǎn)。從神經(jīng)－免疫－內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)來(lái)看，CVOs在腦屏障系統(tǒng)、腦脊液循環(huán)、腦功能調(diào)節(jié)中占據(jù)重要地位[1]。有理由預(yù)測(cè)，CVOs將是研究神經(jīng)干細(xì)胞、腦組織移植、中樞神經(jīng)再生與修復(fù)等神經(jīng)科學(xué)前沿領(lǐng)域以及進(jìn)行腦內(nèi)相關(guān)疾病早期診斷的敏感部位。深入研究CVOs，具有重要的理論意義和臨床實(shí)踐意義，在基礎(chǔ)生物醫(yī)學(xué)發(fā)展、臨床醫(yī)學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)實(shí)踐等方面展示著廣闊的應(yīng)用前景。

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