心房顫動(dòng)的抗栓塞治療

王 丹

（中國人民解放軍95935部隊(duì)衛(wèi)生隊(duì)，黑龍江 哈爾濱 150000）

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床最常見的快速性心律失常，其發(fā)作時(shí)患者出現(xiàn)心悸等癥狀，大大降低影響生活質(zhì)量。更加嚴(yán)重的是，房顫可誘發(fā)或加重心力衰竭，增加血栓栓塞的并發(fā)癥5～7倍，顯著增加患者的致殘率和致死率。多個(gè)大型臨床試驗(yàn)結(jié)果均表明，房顫是器質(zhì)性心臟病患者病死率增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因子之一。發(fā)生房顫的主要危險(xiǎn)因素有年齡、高血壓、心肌梗死、充血性心力衰竭和風(fēng)濕性心臟病。因此，隨著人口的老齡化及心肌梗死后和慢性心力衰竭生存率的改善，房顫正在成為公共健康的主要問題。

1 定義和分類

心房顫動(dòng)是以心房活動(dòng)不協(xié)調(diào)，繼而心房功能惡化為特點(diǎn)的室上行心律失常。心電圖上，正常的P波消失，代之以大小、形態(tài)和時(shí)限不等的快速震蕩波。

以往關(guān)于心房顫動(dòng)的定義和分類較為混亂，給臨床研究和實(shí)踐都帶來了很大的障礙，本文介紹的是國內(nèi)外廣泛接受的分類方法。首先，一部分房顫是由急性、可逆性因素導(dǎo)致（如心肌梗死、心臟外科手術(shù)、心肌炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、急性肺疾病等），因?yàn)樵谶@些情況下發(fā)生的心房顫動(dòng)常常在急性期過后消失，沒有復(fù)發(fā)傾向，預(yù)后較好，可稱之為繼發(fā)性房顫。

更多的是與可逆性原因無關(guān)的心房顫動(dòng)，分為四類：①首發(fā)房顫：患者既往沒有房顫的病史或發(fā)作時(shí)間不清楚。②陣發(fā)性房顫：房顫發(fā)作2次以上，可自行終止，持續(xù)時(shí)間不超過7d。③持續(xù)性房顫：可以是房顫的首發(fā)表現(xiàn)或者陣發(fā)性房顫反復(fù)發(fā)作的結(jié)果，持續(xù)時(shí)間超過7d，藥物治療和心律電轉(zhuǎn)復(fù)能終止房顫。④永久性房顫：復(fù)律治療不能終止或復(fù)律后24h內(nèi)復(fù)發(fā)，或未曾復(fù)律治療。

房顫中還有特殊的一類稱為孤立性房顫，指年齡＜60歲，沒有如糖尿病，高血壓等心肺疾病，大約占所有房顫的12%～30%，占年輕人房顫的20%～45%。

2 房顫的流行病學(xué)特點(diǎn)

一般人群中房顫的患病率約為0.4%～1%，我國房顫患者約有800萬。房顫患病率隨年齡增長而顯著升高，80歲以上房顫患者上升至8%。新近，著名的Framingham研究結(jié)果顯示，10年發(fā)生房顫的累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)超過 15% 在＜65歲年齡組為1.0%，而＞65歲年齡組中為 26.9%。

3 房顫的預(yù)后

3.1 腦卒中

每6個(gè)卒中的患者中就有一例為房顫，卒中是房顫最嚴(yán)重的并發(fā)癥。Framingham研究預(yù)測新發(fā)房顫患者的卒中危險(xiǎn)因素包括：年齡、收縮期血壓、糖尿病、卒中或一過性腦缺血（TIA）發(fā)作史。

3.2 心力衰竭

房顫不僅與腦卒中和總病死率顯著相關(guān)，還是將來心力衰竭以及相關(guān)事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我國資料顯示，主要的房顫患者有1/3存在心力衰竭。心力衰竭進(jìn)展過程中房顫的發(fā)生率可高達(dá)10%～35%，和心力衰竭嚴(yán)重程度直接相關(guān)。無論心力衰竭患者有無癥狀，都是未來發(fā)生房顫的重要獨(dú)立為危險(xiǎn)因素。

3.3 生活質(zhì)量

房顫明顯影響患者的生活質(zhì)量，如體力、社會(huì)、精神和情感健康及功能狀態(tài)，女性房顫患者的癥狀更明顯，日常生活受到的影響更多，通常房顫發(fā)作時(shí)心室率更快、且更容易復(fù)發(fā)。

3.4 病死率

房顫與病死率獨(dú)立相關(guān)，經(jīng)過年齡、性別和其他危險(xiǎn)因素調(diào)整后男性O(shè)R1.9，女性O(shè)R1.5。多種族動(dòng)脈粥樣硬化研究（MESA）人群中的501例房顫患者的配對病例對照研究中，房顫使存活率降低，而且經(jīng)過較長期隨訪后死亡的相對危險(xiǎn)仍然較高。

4 治療策略

4.1 基本治療原則

心房顫動(dòng)的治療原則包括：治療基礎(chǔ)心臟病和觸發(fā)因素；控制快速的心室率；轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律；預(yù)防血栓栓塞。首先，積極治療基礎(chǔ)心臟疾病，如控制血壓、緩解心力衰竭，接觸導(dǎo)致房顫的誘因：如低氧血癥、心包炎、肺動(dòng)脈栓塞、甲狀腺毒癥和過度飲酒等因素。

選擇轉(zhuǎn)復(fù)心律還是控制心率一直是爭論的熱點(diǎn)問題。研究表明，從癥狀上控制心律與控制心率相似，但節(jié)律控制的患者運(yùn)動(dòng)耐量較高?？刂菩氖衣适谴嬖谀X卒中高危險(xiǎn)的老年房顫患者的一線治療策略，但并不意味在所有的房顫患者心室率控制可完全取代心律控制。正確的治療策略應(yīng)依據(jù)每例患者的個(gè)子情況選擇治療方案。對大多數(shù)患者應(yīng)當(dāng)首先考慮藥物治療。大多數(shù)情況下，選擇心室率或者心律控制是明確的，但也有很多患者，兩種對策都較為適用。但無論控制心室率還是復(fù)律，都應(yīng)進(jìn)行積極有效的抗栓治療。

4.2 針對血栓栓塞的治療

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，房顫患者發(fā)生腦卒中是由于左心房重構(gòu)后心房擴(kuò)大，血栓在左心房內(nèi)形成并脫落所致。房顫患者同時(shí)存在著高凝狀態(tài)，易于形成血栓。既往發(fā)生腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的患者，即使應(yīng)用阿司匹林抗栓治療，卒中的發(fā)生率仍高達(dá)10%～12%。多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)有力證實(shí)了充分抗凝減少缺血性腦卒中的益處。無論房顫性質(zhì)如何，均應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)分層積極進(jìn)行抗凝治療。

4.2.1 血栓栓塞的危險(xiǎn)因素

幾乎半數(shù)發(fā)生卒中的房顫患者年齡超過75歲。除年齡外，高血壓、糖尿病、左心房血栓、既往腦卒中病史、心力衰竭和房顫類型也會(huì)增加房顫患者腦卒中的危險(xiǎn)。

4.2.2 抗栓治療

4.2.2.1 房顫的危險(xiǎn)分層和抗栓藥物的選用

2006 年ACC/AHA/ESC房顫指南和2008年美國ACCP第八次抗栓指南均建議，根據(jù)危險(xiǎn)因素的數(shù)目給予不同的抗凝治療方案。

有任何一個(gè)高危因素（既往有缺血性腦卒中、TIA發(fā)作或體循環(huán)栓塞史、二尖瓣狹窄、人工瓣膜）或至少兩個(gè)中危因素（年齡≥75歲、高血壓、心力衰竭、EF≤35%、糖尿?。┑幕颊邞?yīng)用華法林使INR值達(dá)2.0～3.0；只有一個(gè)中危因素的患者可以口服華法林（INR 2.0～3.0）或者阿司匹林（81～325mg/d）；低危（女性，65歲≤年齡＜74歲，冠心病，甲狀腺功能亢進(jìn)）或者無危險(xiǎn)因素的患者可口服阿司匹林81～325mg/d。

從指南可以看出，鑒于華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)，除高?；蛴袃蓚€(gè)以上中危因素的房顫患者必須口服華法林外，對于僅有一個(gè)中危因素或低?；驘o危險(xiǎn)因素的房顫患者預(yù)防血栓栓塞，指南不再強(qiáng)調(diào)應(yīng)用華法林，可予小劑量阿司匹林100mg，且不強(qiáng)調(diào)阿司匹林300mg/d。

75歲老年人無論有無上述危險(xiǎn)因素或器質(zhì)性心臟病，華法林的療效優(yōu)于阿司匹林，但出血的風(fēng)險(xiǎn)也增加，INR可保持在1.6～2.5。目標(biāo)值2.0。華法林劑量可自3.0mg開始，每3～5d檢測INR，穩(wěn)定后可每月查INR。在有高血壓的患者，一定要在滿意控制血壓（＜140/90mmHg）以后，開始用華法林或阿司匹林。陣發(fā)性和永久性房顫均需抗栓治療。

4.2.2.2 瓣膜性心臟病合并心房顫動(dòng)

人工瓣膜置換或風(fēng)濕性二尖瓣伴房顫患者具有卒中的高危險(xiǎn)，應(yīng)口服維生素K拮抗劑如華法林（目標(biāo)INR 2.5，范圍2.0～3.0）。對瓣膜置換的房顫患者，抗凝目標(biāo)強(qiáng)度可能更高，INR3.0（范圍2.5～3.5）。根據(jù)瓣膜置換類型、位置和其他危險(xiǎn)因素可能需加用阿司匹林。

4.2.2.3 房顫復(fù)律的抗栓治療

體循環(huán)栓塞是復(fù)律最嚴(yán)重的并發(fā)癥，可能發(fā)生在體內(nèi)和體外直流電復(fù)律、藥物復(fù)律和自發(fā)復(fù)律時(shí)。無抗凝復(fù)律造成的臨床血栓栓塞事件發(fā)生率為5.3%，而口服抗凝治療患者血栓栓塞的發(fā)生率為0.8%。血栓栓塞時(shí)間可發(fā)生在復(fù)律后最初的72h，并且是復(fù)律時(shí)左心房內(nèi)血栓脫落的結(jié)果。

電復(fù)律前一個(gè)月應(yīng)用華法林，部分患者血栓機(jī)化并與心房壁附著，部分患者血栓溶解。電復(fù)律后，雖然體表心電圖上心房電活動(dòng)恢復(fù)正常，但左心房體部的機(jī)械收縮功能障礙持續(xù)長達(dá)2～4周。不論急診還是擇期復(fù)律及復(fù)律前的抗凝治療如何，復(fù)律后都應(yīng)持續(xù)應(yīng)用并調(diào)整華法林劑量至少一個(gè)月。除預(yù)防心房機(jī)械活動(dòng)恢復(fù)過程中新形成的血栓，如患者房顫復(fù)發(fā)也應(yīng)該用華法林預(yù)防血栓形成。①房顫持續(xù)時(shí)間超過48h或未知：復(fù)律前后3～4周預(yù)防性應(yīng)用調(diào)整劑量的華法林，或可以利用經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（TEE）簡化復(fù)律，為那些左心耳沒有血栓的患者進(jìn)行早期復(fù)律提供了機(jī)會(huì)，主要優(yōu)勢包括心房機(jī)械功能恢復(fù)較早、抗凝治療簡化，無需再次住院進(jìn)行電復(fù)律及吸引人的費(fèi)用/效益比。②房顫持續(xù)時(shí)間＜48h：通常無需TEE或復(fù)律前長時(shí)間的抗凝而直接復(fù)律。此類患者卒中危險(xiǎn)較低，但對高危的患者應(yīng)用肝素抗凝并進(jìn)行TEE篩查；即使不進(jìn)行TEE篩查，在復(fù)律前應(yīng)該應(yīng)用肝素抗凝。③房顫緊急復(fù)律 緊急復(fù)律用于終止房性心律失常伴快速心室反應(yīng)引起心絞痛、心力衰竭、低血壓或暈厥等情況。對于緊急電復(fù)律時(shí)抗凝的應(yīng)用還沒有公開發(fā)表的資料。復(fù)律時(shí)應(yīng)用肝素可能有助于預(yù)防復(fù)律后左心耳功能障礙惡化導(dǎo)致的血栓形成。

4.2.2.4 抗凝藥物

①華法林：華法林（4-氫氧香豆素）通過抑制維生素K相關(guān)凝血因子II，VII，IX，X的合成而發(fā)揮抗凝作用。需2～7d達(dá)到最大的藥效，中斷治療后華法林效果還可維持3～5d，其口服生物利用度＞90%，3～9h達(dá)血漿峰濃度。a.抗凝標(biāo)準(zhǔn)及監(jiān)測：抗凝治療的理想目標(biāo)是在缺血性卒中預(yù)防與避免出血并發(fā)癥之間尋找一種平衡?？鼓委煹淖畹湍繕?biāo)是盡量減少出血危險(xiǎn)性。INR2.0～3.0時(shí)可能對房顫患者缺血性卒中具有最大保護(hù)作用；有觀點(diǎn)認(rèn)為老年人（75歲以上）可考慮適當(dāng)降低INR至1.6～2.5，但并沒得到廣泛認(rèn)同。在摸索合適藥量期間，一般每日或隔日驗(yàn)血一次，找到規(guī)律后可每周測一次，如反復(fù)測定多次都很穩(wěn)定，可2～4周測定一次，最長不能超過3個(gè)月一次。b.用藥劑量調(diào)整：一般首次劑量華法林2～3mg，國際上推薦的5mg對中國人可能偏大。隨后可根據(jù)化驗(yàn)結(jié)果和有無出血征象調(diào)整。抗凝不足：如INR未達(dá)目標(biāo)值，可酌情加服用量的1/8～1/4?？鼓^度：如INR超過3，可減少用量的1/8～1/4；如活動(dòng)度低于20%，可停用一次，第二天化驗(yàn)后再調(diào)整；如誤服或重復(fù)服藥，無出血傾向可密切觀察，有出血傾向立即注射維生素K對抗?？鼓幘S持劑量：一般維持量華法林在3mg/d左右，但由于個(gè)體差異，所需劑量不同，最多可用到7mg/d以上，最少只需要0.5mg/d。c.影響藥物用量及監(jiān)測結(jié)果的因素：影響抗凝的藥物有：廣譜抗生素、阿司匹林、非甾體抗炎藥、雌激素、口服避孕藥等。含維生素K豐富食物能減低藥效，如：菠菜、白菜、菜花、豌豆等。腹瀉嘔吐可影響藥物吸收，心力衰竭時(shí)肝淤血及肝病均使維生素K合成減少，華法林用量應(yīng)減少。還應(yīng)注意藥物失效日期、每片劑量（2.5mg、3mg、5mg等片劑），藥物有無潮解。d.出血并發(fā)癥：華法抗凝治療出血危險(xiǎn)因人而異，臨床試驗(yàn)中，華法林抗凝使腦出血年發(fā)生率輕微增加（0.1%到0.3%）。相對于其有益作用，這只是一個(gè)很小的代價(jià)，但有一些因素可使出血危險(xiǎn)增加?？诜鼓幬锇霐?shù)有效量與半數(shù)致死量的INR水平相差僅僅一倍左右，因此用藥必須檢測INR值，以調(diào)整用藥劑量。華法林引起的出血與INR高低有相關(guān)性，如在INR＜3.0時(shí)發(fā)生出血，應(yīng)尋找引起出血的危險(xiǎn)因素，如年齡＞65歲、有腦卒中或胃腸道出血史，肝腎功能不全和同時(shí)應(yīng)用抗血小板藥物等?？诜鼓庉p度出血多于阿司匹林，常見為口腔（牙齦）出血，鼻出血、皮下瘀斑血腫、眼球結(jié)膜下出血、鏡下或肉眼血尿、呼吸道出血（痰中帶血）、月經(jīng)增多或黑便等，或者外傷后出血增加。a.較輕的出血：如牙齦出血、皮膚瘀點(diǎn)，可根據(jù)化驗(yàn)結(jié)果減少華法林用量的1/4～1/8；b.明顯的出血：如鼻出血、血尿可停用華法林1～2d；c.嚴(yán)重出血：如咯血、嘔血、顱內(nèi)出血、眼底出血，必須停藥并立即靜注維生素K1，待出血停止后觀察1～2d，重新抗凝；d.危重病例應(yīng)使用新鮮冰凍血漿或凝血因子濃縮劑，以補(bǔ)充凝血因子。②口服直接凝血酶抑制劑——ximelagatran：華法林雖然能有效降低房顫患者腦卒中的發(fā)生，但其藥理作用受藥物、食物等因素的影響，需要經(jīng)常采血檢測調(diào)整用量，造成用藥依從性差及患者負(fù)擔(dān)增加。目前臨床實(shí)際只有不到50%的房顫患者接受了華法林治療。近年來，一種新的口服直接凝血酶抑制劑ximelagatran問世，由于不需要檢測INR，作用起效和消失快等優(yōu)點(diǎn)而有望成為抗凝治療的新方法。ximelagatran固定劑量36mg，每日2次，至少與華法林（INR2.0～3.0）對缺血性腦卒中高危房顫患者同樣有效和安全。ximelagatran的缺點(diǎn)是有6.5%的患者轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常3倍以上，通常發(fā)生在用藥后的2～6個(gè)月，停藥或繼續(xù)服用后可消失；該藥減少房顫血栓栓塞事件的療效至少與華法林相似，并且簡化治療，只需口服固定劑量，不需檢測。③低分子肝素 低分子肝素比普通肝素在藥理學(xué)上具有多種優(yōu)越性，如半衰期較長、生物利用度（皮下注射＞90%）及清除率（可每日使用1～2次）良好、根據(jù)體重調(diào)整抗血栓反應(yīng)。低分子肝素治療可以采用固定劑量而不必進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測，引起血小板減少癥的危險(xiǎn)性也低于普通肝素。院外自行注射低分子肝素是一個(gè)很有前途的方法，與擇期心律轉(zhuǎn)復(fù)聯(lián)合使用可以減少患者費(fèi)用。目前有證據(jù)表明低分子肝素可以替代普通肝素與華法林用于TEE指導(dǎo)下的房顫復(fù)律抗凝。④介入治療——機(jī)械封堵PLAATO（經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)）房顫90%的血栓形成于左心耳（LAA），封堵LAA能預(yù)防房顫患者發(fā)生血栓栓塞。曾有外科和經(jīng)胸腔鏡閉塞LAA作為二尖瓣換瓣術(shù)的輔助治療，由于創(chuàng)傷大，沒有被廣泛接受。目前一種新的經(jīng)房間隔導(dǎo)管植入封堵裝置，經(jīng)皮左心耳導(dǎo)管封堵器問世，并在動(dòng)物試驗(yàn)和初期臨床研究中證實(shí)了其安全性和有效性。目前該方法適應(yīng)癥為：非瓣膜性房顫患者，不適于長期應(yīng)用華法林抗凝，具有血栓栓塞的高危因素，如心力衰竭、糖尿病、TIA或卒中史，TEE顯示LAA自發(fā)顯影。但在廣泛應(yīng)用于臨床前，需要更長時(shí)間的隨訪及更多病例的入選，以證實(shí)其減少卒中發(fā)生的有效性及長期安全性。⑤卒中急性期房顫患者的抗凝 發(fā)生急性卒中后，竇性心律患者抗血小板藥物的效果良好，但關(guān)于抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益很難確定，特別是房顫患者的用藥時(shí)間。然而華法林在房顫患者卒中的二級預(yù)防中效果顯著，但必須保證在用藥前沒有顱內(nèi)出血。以往ACCP指南中認(rèn)為在應(yīng)用任何抗凝藥物前均應(yīng)經(jīng)CT或MRI掃描證實(shí)確定沒有顱內(nèi)出血，并評價(jià)缺血的范圍。沒有顱內(nèi)出血并且梗塞范圍較小的房顫患者，只要患者血壓正常，可以應(yīng)用華法林，并使INR維持在2～3。對有大面積梗死的患者，因有出血危險(xiǎn)，華法林應(yīng)至少推遲2周，顱內(nèi)出血是房顫患者即刻和以后長期應(yīng)用華法林的絕對禁忌證。

房顫發(fā)生的確切機(jī)制還不清楚，特別是老年人的房顫；然而對房顫的治療卻不容忽視。目前對房顫的抗凝治療策略還存在爭議，過去的10～15年間進(jìn)行了數(shù)個(gè)設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)?？梢钥隙ǎ喝A法林抗凝適用于多數(shù)的房顫患者，高齡的患者尤其應(yīng)該使用華法林，因?yàn)樗麄兪茄ㄋㄈl(fā)癥的高危人群。但事實(shí)上，許多患者沒有恰當(dāng)?shù)拈L期抗凝，特別是老年人?？鼓委熓乾F(xiàn)階段房顫治療中最為重要的基石之一。但我國抗凝藥物的使用情況很不理想。在自然人群中，97%以上的患者從不服用抗凝藥物。在住院的房顫患者中，應(yīng)用抗凝藥物不足10%，應(yīng)用抗凝藥物治療的患者中還有近1/4沒有檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化率。腦卒中發(fā)生率高和抗凝藥物服藥率低，是中國房顫患者治療的挑戰(zhàn)。