血管生成素樣蛋白的結(jié)構(gòu)與功能

孟慶欣

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 長沙 410008）

血管生成素樣蛋白家族（Angptls）于1999年由Kim等[1]根據(jù)Ang1和Ang2的氨基酸同源性，利用同源PCR擴(kuò)增，在尋找Ang新成員時發(fā)現(xiàn)的。作為一類新的分泌性糖蛋白家族，目前發(fā)現(xiàn)成員有Angptl1～7。它們與Ang在組成上具有同源性和相似的結(jié)構(gòu)域，都包含N端的卷曲-卷曲結(jié)構(gòu)域和C端的纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域，所不同的是不能與Ang受體Tie1或Tie2結(jié)合。許多研究表明，Angptl家族對代謝和血管生成發(fā)揮重要的作用。本文主要介紹Angptls的結(jié)構(gòu)、表達(dá)特點和功能。

1 Angptls 的結(jié)構(gòu)與表達(dá)

Angptls具有共同的結(jié)構(gòu)特點，且Angptl mRNA的表達(dá)均具有特異性。Angptl1主要表達(dá)在一些分泌性臟器以及心臟、腎臟、肝臟、骨骼肌中，在胃腸道也有較弱的表達(dá)。Angptl2由493個氨基酸組成，在骨骼肌、心臟、腸道、胃、子宮以及脂肪組織中具有較高水平的mRNA。Angptl3由460個氨基酸組成，研究發(fā)現(xiàn)，Angptl3是肝X受體（LXR）的靶基因，在肝臟調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要的作用。Angptl4是Kim等從人和老鼠的胚胎cDNA中克隆出來的，含有406個氨基酸，主要表達(dá)于肝臟和脂肪組織中，少量存在于腸、胎盤以及垂體。人的Angptl 5至今沒有發(fā)現(xiàn)同源性，在心臟和軟骨細(xì)胞中表達(dá)，其作用不明。Angptl6 在肝臟中高表達(dá)，也存在于腦、心臟、骨骼肌、腎臟以及造血干細(xì)胞中。Angptl7是新近發(fā)現(xiàn)的一個新成員，其mRNA最主要表達(dá)在神經(jīng)系統(tǒng)、角膜和小梁網(wǎng)中[2]。

2 Angptls的功能

2.1 Angptls與代謝

Angptl3與脂質(zhì)代謝的關(guān)系，首先是Koishi等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠品系KK中出現(xiàn)了一種血脂水平顯著降低，但體質(zhì)量、血糖和胰島素水平和KK小鼠比較無明顯差異的突變小鼠KK/snk，進(jìn)一步研究證實，KK/snk小鼠發(fā)生了Angptl3基因突變，繼而導(dǎo)致血脂水平的下降。而用腺病毒介導(dǎo)Angptl 3過表達(dá)或者靜脈注射純化的Angptl 3則可使KK/snk小鼠血脂水平顯著升高。這些都證明，Angptl3具有升高血脂的作用。同時，Angptl有3抑制內(nèi)皮脂酶（EL）的活性，調(diào)節(jié)血漿HDL膽固醇（HDL-C）的作用。Shimamuna等[4]發(fā)現(xiàn)，Angptl3基因缺陷性小鼠顯示出低水平的血漿HDL-C，其含量可通過注射腺病毒介導(dǎo)的Angptl3來提高。

同源性分析顯示，Angptl4與Angptl3具有高度同源性。Yoon等[5]研究發(fā)現(xiàn)，Angptl4是過氧化物酶體增殖激活物受體γ（PPAR-γ）的下游靶標(biāo)，而PPAR-γ在調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化和胰島素敏感中起著重要作用。Ainin等[6]的研究表明，在過表達(dá)Angptl4的小鼠中，不僅血和肝中三酰甘油水平顯著上升，而且小鼠的肝糖原顯著增加，血糖水平明顯降低。

2.2 Angptls與胰島素抵抗

Inukai等[7]以鏈唑霉素（STZ）處理小鼠（胰島素缺乏）和db/db小鼠（胰島素抵抗），發(fā)現(xiàn)胰島素缺乏小鼠肝臟Angptl3在mRNA和蛋白質(zhì)水平的表達(dá)較對照組升高2.2倍，而db/db小鼠提高超過3倍，并在給予注射胰島素后這種現(xiàn)象逆轉(zhuǎn)。這說明，無論是胰島素缺乏還是胰島素抵抗的小鼠模型中，Angptl3的表達(dá)均增加，并且胰島素可直接抑制Angptl3的表達(dá)。

Oike等[8]在研究Angptl6基因敲除的小鼠中發(fā)現(xiàn)，小鼠的血膽固醇和游離脂肪酸濃度明顯升高，且表現(xiàn)為嚴(yán)重的高胰島素血癥和胰島素抵抗。而Angptl6轉(zhuǎn)基因小鼠的情況恰恰相反，靜脈注射Angptl6腺病毒表達(dá)載體可顯著降低肥胖小鼠的體質(zhì)量，降低其血糖，逆轉(zhuǎn)其胰島素抵抗。這說明，Angptl6具有抗肥胖和胰島素抵抗的作用。

2.3 Angptls與血管發(fā)生

血管生成素在血管發(fā)生、重建以及正常結(jié)構(gòu)和功能維護(hù)中的作用已為人們所共識，Angptl具有和Ang一樣的結(jié)構(gòu)域，也具有調(diào)控血管發(fā)生的作用。

Kim等首先報道，Angptl1、Angptl2具有較弱的內(nèi)皮細(xì)胞出芽功能。但是進(jìn)一步體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，Angptl2基因轉(zhuǎn)染的小鼠皮膚血管的數(shù)目明顯增多，而Angptl1轉(zhuǎn)染的小鼠的血管數(shù)目則無明顯變化。Dhanabal等進(jìn)一步證實[9]，Angptl1重組蛋白可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移以及管狀物的形成，這說明Angptl1具有抑制血管發(fā)生的作用。但是Angptl1和Angptl2具有高度的同源性，推測兩者可能以某一種相互作用的方式作用于內(nèi)皮細(xì)胞的未知受體，共同調(diào)節(jié)血管發(fā)生，以維持正常的生理功能。這種假說被Kubota等證實[10]，他發(fā)現(xiàn)單獨敲除Angptl1基因或者Angptl2基因，斑馬魚血管發(fā)育正常，而同時敲除后，則會導(dǎo)致嚴(yán)重的血管缺陷，這說明，Angptl1和Angptl2是血管發(fā)生必不可少的條件。Angptl3也具有誘導(dǎo)血管生成的作用。Camenisch等[11]對人的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞研究中也發(fā)現(xiàn)，Angptl3可通過整合素αvβ3受體結(jié)合誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附和遷移作用，而αvβ3中和抗體可阻斷該作用。進(jìn)一步試驗證實，Angptl3可與肝臟內(nèi)皮細(xì)胞上的αvβ3受體結(jié)合，誘導(dǎo)新生血管形成。

與Angptl1的作用類似，Angptl4抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）誘導(dǎo)的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的增殖和遷移，抑制HUVEC體外管狀物的形成[12]。在Angptl4轉(zhuǎn)基因小鼠腫瘤移植試驗中發(fā)現(xiàn)，Angptl4轉(zhuǎn)基因小鼠的腫瘤明減小，而且腫瘤中的血管數(shù)量減少、官腔變小，這些都說明Angptl4具有抑制血管發(fā)生的作用。最近一項研究發(fā)現(xiàn)[13]，Angptl4基因缺陷的小鼠中淋巴管增加，但Angptl4在淋巴管的形成過程中是否發(fā)揮作用，還有待進(jìn)一步研究。

Angptl6也具有誘導(dǎo)血管發(fā)生的作用。Olike等[14]研究發(fā)現(xiàn)，表皮角化細(xì)特異表達(dá)Angptl6的轉(zhuǎn)基因小鼠與非轉(zhuǎn)基因小鼠相比，轉(zhuǎn)基因小鼠出血管過度增生現(xiàn)象。體外研究中發(fā)現(xiàn)，Angptl6可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的趨化性、血管的通透性，對內(nèi)皮細(xì)胞的遷移有促進(jìn)作用。

簡而言之，Angptl1和Angptl4抑制血管發(fā)生，Angptl2、3、6誘導(dǎo)血管形成，但是Angptl5、7與血管發(fā)生的關(guān)系，目前尚未見報道，還需要做大量的研究。

3 結(jié) 語

Angptl具有共同的結(jié)構(gòu)特點，與代謝紊亂和血管生成有著密切的關(guān)系。作為一種對代謝具有調(diào)節(jié)作用的蛋白，Angptl的研究對各種代謝性疾病的機(jī)制研究和防治提供新的科學(xué)依據(jù)，而Angptl與血管發(fā)生的關(guān)系，對于探討血管發(fā)生的機(jī)制、心血管疾病、惡性腫瘤等疾病的防治有著重大的意義。但是，目前對angptls的研究處于起步階段，還有很多問題尚不清楚，如Angptl受體究竟是什么；Angptl的表達(dá)是由什么樣的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的，特別是對Angptl5和Angptl7這兩個成員，還都需要做大量的研究。

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