小分子酪氨酸激酶抑制劑研究進(jìn)展

李 然，寧 華，張艷華(北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院，北京腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室，北京 100142)

長期以來，惡性腫瘤的治療是一個世界性的難題，以往對腫瘤的治療是通過發(fā)現(xiàn)腫瘤并破壞來實現(xiàn)，隨著對細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑的不斷研究，人們對腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的腫瘤基因及抗腫瘤基因的作用了解得越來越深入，使得針對腫瘤的特異性分子靶點設(shè)計的新的抗腫瘤藥成為可能。大約20%的人類基因編碼產(chǎn)物參與了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，這些通路很多通過磷酸化/去磷酸化調(diào)節(jié)。人類基因組編碼了518種酶序列，其中430種有催化活性。酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK)調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑從而影響細(xì)胞的功能，如細(xì)胞的生長、增殖、遷移、合成和凋亡。因此，TK介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展直接相關(guān)。目前，抑制TK主要通過2種途徑，即單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)。單克隆抗體可與細(xì)胞外TK受體結(jié)合，阻斷其功能。小分子TKI與ATP結(jié)合位點發(fā)生作用，抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶的活化。針對以上途徑研發(fā)藥物已成為當(dāng)前國際抗腫瘤藥研究的熱點，并且取得了重要進(jìn)展。本文主要就小分子TKI在腫瘤治療方面的研究進(jìn)展作一論述。

1 TK

激酶也叫磷酸轉(zhuǎn)移酶，是一類將磷酸基團(tuán)從高能供體分子轉(zhuǎn)移到其他物質(zhì)的酶。在人類基因組編碼的518種蛋白激酶中，90種屬于TK。TK約由30個家族組成，如表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)、胰島素受體家族、血小板衍化生長因子受體(platelet derived growth factor receptor，PDGFR)、血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、纖維細(xì)胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)、肌肉特異性受體酪氨酸激酶(muscle-specific receptor tyrosine kinase，MuSK)、原肌球蛋白相關(guān)激酶(tropomyosin receptor kinase，Trk)等［1］。

除了按家族分類，TK還可分為跨膜的受體激酶和胞漿內(nèi)的非受體激酶。受體TK將胞外信號傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)，非受體激酶完成胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。受體TK由N-端胞外配體結(jié)合域、跨膜域和有TK活性的C-端胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域［2］。在激酶結(jié)構(gòu)域的N-端和C-端之間存在ATP結(jié)合位點，這個位點可以分為3個亞區(qū):腺嘌呤區(qū)/疏水區(qū)、糖基區(qū)和磷酸結(jié)合區(qū)［3］。C-端末端有一個由特殊氨基酸組合標(biāo)記的活性環(huán)，氨基酸組合包括天冬氨酸、苯丙氨酸和甘氨酸(縮寫分別為 D、F、G)，因此稱為“DFG基序”。活性環(huán)有多種構(gòu)象。配體與受體的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合促使受體發(fā)生二聚化，導(dǎo)致胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域的特定酪氨酸殘基發(fā)生自身磷酸化，從而激活下游信號分子，最終導(dǎo)致生物學(xué)反應(yīng)，包括細(xì)胞活化、增殖、分化、遷移、存活和血管通透性改變等。

非受體TK不是跨膜受體，一般沒有細(xì)胞外結(jié)構(gòu)，它們通常持續(xù)或暫時位于胞漿，或在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)與跨膜受體結(jié)合，所以又稱為胞漿型TK。非受體TK主要是通過細(xì)胞因子受體、T細(xì)胞受體及其他信號通路執(zhí)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，主要包括SRC、ABL、JAK、ACK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC 和 SYK 等家族。

2 TK與腫瘤

TK在腫瘤形成過程中起著重要作用。TK功能的失調(diào)會導(dǎo)致其下游信號途徑激活，引起細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)紊亂，最終導(dǎo)致腫瘤形成［4］。正常情況下，細(xì)胞的TK磷酸化活性和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是受嚴(yán)格控制的，然而，有一些機制可能允許TK擺脫這種控制，使信號通路包括DNA修復(fù)、細(xì)胞凋亡和增殖發(fā)生改變。在這種情況下，細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)可能被打破并導(dǎo)致腫瘤形成［5］。

許多TK和腫瘤相關(guān)，臨床研究表明TK的過表達(dá)或表達(dá)下降可能對腫瘤患者有評價預(yù)后的價值。TK中的EGFR家族是目前研究最廣泛的，EGFR(HER-1)在卵巢、頭頸部、食管、子宮頸、膀胱、乳腺、結(jié)直腸、胃和子宮內(nèi)膜等腫瘤中的過表達(dá)和預(yù)后差有關(guān)。HER-2的過表達(dá)與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和骨癌等腫瘤患者預(yù)后差有關(guān)。TK受體C-kit突變與胃腸間質(zhì)瘤患者的生存率低有關(guān)。在小細(xì)胞肺癌，C-kit的表達(dá)亦與其生存率低有關(guān)［6］。

3 小分子TKI治療腫瘤

以TK為靶點的單克隆抗體，小分子TKI和基因藥物是近幾年抗腫瘤藥研究的熱點，并有一些已成功上市，在臨床應(yīng)用中顯示出優(yōu)勢。

3.1 我國已上市的小分子TKI

3.1.1 伊馬替尼(imatinib):商品名格列衛(wèi)，是諾華公司開發(fā)的一種特異性很強的 TKI，它可選擇性抑制 bcr-abl、C-kit和PDGFR等TK。伊馬替尼作為ATP競爭性抑制劑，阻滯TK的磷酸化，抑制bcr-abl表達(dá)，從而抑制腫瘤，但bcr-abl的產(chǎn)物具有多重作用，單一途徑的抑制并不能完全消除腫瘤細(xì)胞的惡性增殖，且伊馬替尼只能與活化狀態(tài)的ATP結(jié)合位點結(jié)合，故僅為高效而非特效的抗腫瘤藥。該藥2001年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，是首個獲得批準(zhǔn)的腫瘤發(fā)生相關(guān)信號傳導(dǎo)抑制劑［7］，我國于2002年批準(zhǔn)上市。臨床研究證明，其用于慢性髓性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)的治療，有較好療效。一項納入約1 000例CML患者的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明［8］，慢性期(chronic phase，CP)患者接受伊馬替尼400 mg，急性期(accelerated phase，AP)和急變期患者接受伊馬替尼600 mg、1日1次口服的完全血液學(xué)反應(yīng)發(fā)生率分別為91%、53%和26%。然而，在疾病的晚期，藥效是短暫的，幾個月內(nèi)即會發(fā)生耐藥和復(fù)發(fā)。在胃腸道間質(zhì)腫瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)的治療中，伊馬替尼也獲得了突破性進(jìn)展。在一項2004年的Ⅲ期臨床試驗中［9］，946例患者隨機口服伊馬替尼400 mg、1日 1次或 1日 2次，完全反應(yīng)率(complete response，CR)分別為5%和6%、部分反應(yīng)率(partial response，PR)為45%和48%、穩(wěn)定(stable disease，SD)均為32%。在760 d的平均隨訪時間內(nèi)，2組患者的疾病進(jìn)展發(fā)生率為56%和50%。不良反應(yīng)常見但多輕微，包括輕度惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、乏力、肌痛、肌痙攣、紅斑、胃腸道出血、腫瘤內(nèi)出血、浮腫和水潴留。GSIT患者發(fā)生伊馬替尼耐藥的可能原因是二次突變和C-kit擴增，現(xiàn)在針對GIST已研發(fā)出以舒尼替尼為代表的新治療藥物。

3.1.2 吉非替尼(gefitinib):商品名易瑞沙，為苯胺喹唑啉化合物，是阿斯利康公司研制的EGFR-TKI，該藥作用于細(xì)胞內(nèi)，通過競爭性結(jié)合于細(xì)胞表面的EGFR-TK催化區(qū)域Mg-ATP結(jié)合位點上，選擇性抑制EGFR-TK活性，阻斷EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，將位于下游的ras/raf/MAPK系統(tǒng)功能封閉，從而阻斷EGFR誘導(dǎo)的體外腫瘤細(xì)胞的生長，促進(jìn)凋亡，同時抗血管生成。體內(nèi)外實驗和臨床研究證明，吉非替尼具有抑制多種腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、血管生成和增加腫瘤細(xì)胞的凋亡的作用［10］。吉非替尼首先于日本上市，適應(yīng)證為治療既往接受過化療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞性肺癌(non-small-cell carcinoma，NSCLC)患者。FDA在2003年批準(zhǔn)上市，2005年2月在我國正式上市，用于治療既往接受過化療的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC。一項共納入 8個隨機、對照試驗(randomized controlled trial，RCT)和36個無對照的臨床研究的系統(tǒng)評價表明［11］，與安慰劑相比，吉非替尼作為NSCLC的聯(lián)合一線治療、三線治療方案均不能提高緩解率、延長生存期或提高生存率;作為二線治療方案時，盡管與安慰劑相比有略高的緩解率和1年生存率，但不能延長患者生存期。而另一項納入230例患者的臨床試驗表明［12］，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，吉非替尼作為EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療可以提高無進(jìn)展生存期。影響吉非替尼療效的臨床因素包括女性、非吸煙、腺癌、亞洲人。韓國的一項研究［13］提示，吉非替尼治療晚期NSCLC的客觀反應(yīng)率為25%，客觀反映率腺癌和非腺癌分別為41.0%和9.8%(P=0.001)、女性和男性分別為42.1%和19.7%(P=0.049)、非吸煙者和吸煙者分別為58.8%和15.9%(P＜0.001)。ISEL的Ⅲ期臨床試驗證實亞洲人群具有顯著生存優(yōu)勢。吉非替尼最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，發(fā)生率為20%以上，一般見于服藥后1個月內(nèi)，通常是可逆性的［14］。大約8%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)，因不良反應(yīng)停止治療的患者僅有1%。應(yīng)告誡患者如眼部癥狀、嚴(yán)重或持續(xù)的腹瀉、惡心、嘔吐或厭食加重時應(yīng)即刻就醫(yī)，并按臨床需要處理。對于有先天肺部纖維化或做過肺部放射治療肺功能不好的患者，在用吉非替尼治療時要特別注意觀察肺損害，因為吉非替尼對EGFR的抑制作用可能正好妨礙了損傷的修復(fù)，從而加重了肺部損傷。

3.1.3 厄洛替尼(erlotinib):商品名特羅凱，是羅氏和基因泰克公司聯(lián)合研制的具有口服活性的強效EGFR抑制劑。其在細(xì)胞內(nèi)與底物競爭，抑制EGFR-TK磷酸化，阻斷腫瘤細(xì)胞信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)其凋亡。2002年FDA批準(zhǔn)其作為治療無效的晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC的二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，現(xiàn)已被FDA批準(zhǔn)與吉西他濱聯(lián)合作為晚期胰腺癌一線治療。有文獻(xiàn)報告與吉非替尼相比，厄洛替尼與靶點的親和力更高、特異性更強，在一項Ⅲ期隨機臨床中證實該藥作為二、三線治療可顯著延長各類型NSCLC患者的生存期［15］。另一項Ⅲ期試驗證實厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱可顯著改善進(jìn)展期胰腺癌患者的生存［16］。厄洛替尼最常見的不良反應(yīng)是皮疹和腹瀉，其他包括肝功能異常、間質(zhì)性肺病和胃腸道出血等。

3.1.4 舒尼替尼(sunitinib):商品名索坦，是輝瑞公司開發(fā)的一種新的多靶點TKI，具有抗腫瘤和抗血管生成的雙重作用。它是VEGFR、PDGFR、Kit和RET等多種TKI。2006年FDA批準(zhǔn)其用于治療甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的GIST和不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma，RCC)。一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗共納入不能耐受伊馬替尼或伊馬替尼治療失敗的進(jìn)展期GIST患者312例［17］，結(jié)果表明舒尼替尼組較安慰劑組腫瘤進(jìn)展時間(time-to-tumor progression，TTP)和無進(jìn)展生存期(progressionfree survival，PFS)延長，且舒尼替尼具有遠(yuǎn)期生存獲益，長期治療的安全性可接受。另一項多中心、隨機Ⅲ期臨床試驗［18］比較了舒尼替尼和干擾素α一線治療轉(zhuǎn)移性RCC的療效和安全性。結(jié)果表明舒尼替尼組的 PFS、緩解率(remission response，RR)、生活質(zhì)量均顯著高于對照組。舒尼替尼耐受性良好，不良反應(yīng)表現(xiàn)輕微，主要是乏力，其他不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、嘔吐、中性粒細(xì)胞及血小板計數(shù)下降等［19］，潛在嚴(yán)重的不良反應(yīng)有左心室功能障礙、QT間期延長、高血壓和腎上腺功能異常。目前該藥對其他多種腫瘤的治療正處于臨床研究階段。

3.1.5 索拉非尼(sorafenib):商品名多吉美，是拜耳制藥公司和Onyx制藥聯(lián)合開發(fā)的多靶點TKI，2005年12月獲FDA批準(zhǔn)上市，主要用于RCC的治療。索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制VEGF和PDGF受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，切斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。Ⅰ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)口服索拉非尼400 mg、1日2次完全可耐受，也顯示了一定的療效，發(fā)生最多的不良反應(yīng)是腹瀉和皮膚損害。Ⅱ期臨床試驗表明索拉非尼對于肝癌和腎癌有一定的抗腫瘤活性。晚期腎癌的Ⅲ期臨床試驗顯示多數(shù)患者的腫瘤顯著縮小，中位生存期顯著延長［19］。索拉非尼治療的耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)包括手足綜合征、疲乏、腹瀉、皮疹、高血壓、脫發(fā)、瘙癢和惡心、食欲減退。

3.2 我國未上市的小分子TKI

3.2.1 拉帕替尼(lapatinib):是由葛蘭素史克公司研制的一種口服的喹唑啉類小分子藥物，可逆性抑制HER-2，在多種腫瘤細(xì)胞中都表現(xiàn)出較好的抗增殖活性和放射敏化效應(yīng)。2007年3月FDA批準(zhǔn)該藥與卡培他濱聯(lián)合，用于HER-2過表達(dá)的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。一項國際多中心的隨機Ⅲ期臨床試驗［20］，納入399例蒽環(huán)類、紫杉類或曲妥珠單抗治療失敗的乳腺癌患者，結(jié)果表明97%的患者為乳腺癌Ⅳ期，95%的患者HER-2過表達(dá)，結(jié)果顯示拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱和卡培他濱單藥2組中位TTP分別為27.1周和18.6周，RR分別為23.7%和13.9%，聯(lián)合組有延長生存的趨勢。該藥與曲妥珠單抗相比無交叉耐藥，且因其為小分子結(jié)構(gòu)，能透過血-腦脊液屏障，可用于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的患者。目前，拉帕替尼用于NSCLC、RCC、膀胱癌、胃癌、頭頸部腫瘤、結(jié)直腸癌、食管癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌和腦瘤等還處于研究階段。臨床試驗中觀察到的發(fā)生率大于10%的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)、皮膚干燥和皮疹，其他有背痛、呼吸困難及失眠等［21］。

3.2.2 瓦他拉尼(vatalanib，PTK787/ZK222584):是由諾華公司和先靈公司合作開發(fā)的口服選擇性VEGF受體TKI，作用靶點為VEGFR、PDGFR、C-kit。該藥可競爭性結(jié)合受體TK中的ATP結(jié)合位點，阻止TK的磷酸化，阻斷相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。本品和吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用可使腫瘤體積縮小，減少淋巴結(jié)和肝臟轉(zhuǎn)移，該作用與血循環(huán)中促血管形成因子減少、微血管密度降低以及腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡增加有關(guān)。臨床前試驗提示，本品用于肝細(xì)胞癌、舌鱗狀細(xì)胞癌、胰腺癌、甲狀腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤可能有一定的效果［22］。本品用于結(jié)直腸癌的研究現(xiàn)已進(jìn)入Ⅲ期臨床。主要不良反應(yīng)為乏力、惡心、嘔吐、腹瀉、瘙癢和眩暈。

3.2.3 達(dá)沙替尼(dasatinib，BMS354825):是由美國百時美施貴寶公司研發(fā)的多靶點受體TKI，為取代噻唑酰胺類化合物，是強效競爭性 Src和 bcr-abl雙重抑制劑，對C-kit，EPHA2和PDGFRβ也有抑制作用。它是針對TKI耐藥開發(fā)的藥物，是繼伊馬替尼后的第2代bcr-abl TKI。2006年6月經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于既往治療(包括伊馬替尼)無效或不能耐受的CML和Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)成年患者。研究表明［23］，本品與Abl結(jié)合對構(gòu)型要求不嚴(yán)格，因此對伊馬替尼耐藥的CML有良好療效。達(dá)沙替尼用于慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、乳腺癌和前列腺癌等目前處于臨床研究階段。最常見的不良反應(yīng)是體液潴留、腹瀉、皮疹、出血、乏力等，報告頻率最高的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括胸腔積液、敗血癥、充血性心力衰竭和心包積液等［24］。

3.2.4 尼羅替尼(nilotinib，tasigna，AMN107):是由諾華制藥公司開發(fā)的多靶點TKI，為一種苯胺嘧啶類衍生物，作用機制與達(dá)沙替尼相似，為bcr-abl激酶抑制劑，活性比伊馬替尼強，能克服因bcr-abl激酶突變導(dǎo)致的伊馬替尼耐藥。2007年FDA批準(zhǔn)其用于既往治療(包括伊馬替尼)無效或不能耐受的Ph+CML-CP和AP的成年患者。一項開放非隨機Ⅱ期臨床試驗評價了尼羅替尼的安全性和有效性［25］，232例CML-CP患

者的遺傳學(xué)反應(yīng)率為40%，105例CML-AP患者的血液學(xué)反應(yīng)率為26%。在CML-CP患者中，常見的嚴(yán)重的藥物相關(guān)的不良反應(yīng)為血小板和中性粒細(xì)胞計數(shù)下降。對于CML-AP患者，常見的嚴(yán)重的藥物相關(guān)的不良反應(yīng)為血小板計數(shù)下降、白細(xì)胞計數(shù)下降、肺炎、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞計數(shù)下降、顱內(nèi)出血、脂肪酶升高和發(fā)熱。試驗中有QT間期延長和突然死亡的報告。

3.2.5 凡德他尼(vandetanib，zactima):是由阿斯利康公司生產(chǎn)的口服低分子化合物，可同時作用于腫瘤細(xì)胞 EGFR、VEGFR和RET，還可選擇性抑制其他TK。Ⅰ期臨床研究顯示，通常本品可以耐受的劑量為每日100～300 mg。常見不良反應(yīng)是腹瀉、皮疹、惡心、嘔吐以及無癥狀的QT間期延長［26］，與劑量相關(guān)。Ⅱ期臨床研究證實，本品對各種晚期惡性腫瘤，包括晚期NSCLC、晚期乳腺癌、晚期多發(fā)性骨髓瘤、甲狀腺癌等，均有抗腫瘤活性。2006年2月，凡德他尼作為治療髓質(zhì)型甲狀腺癌藥物獲得FDA的快速審批資格。

3.2.6 坎奈替尼(canertinib，Cl-1033，PD-183805):是由輝瑞公司開發(fā)的非選擇性TKI，可能具有廣譜的抗腫瘤活性。在Ⅰ期試驗中報道的不良反應(yīng)主要有腹瀉、皮疹、食欲減退［27］。Ⅰ期研究還評價了不同給藥方式對藥物療效的影響，結(jié)果靜脈給藥的生物利用度較口服給藥提高3倍，而且靜脈給藥可能減少藥物的胃腸道不良反應(yīng)，但1周3次靜脈滴注可能限制藥物的進(jìn)一步研究［28］。目前，坎奈替尼治療乳腺癌及NSCLC的研究還在進(jìn)行中。

4 小分子TKI的個體化給藥

小分子TKI的劑量個體化是一個亟待解決的問題。一些作者指出，傳統(tǒng)的Ⅰ期臨床試驗評價的最大耐受劑量(maximal tolerance dose，MTD)及劑量限制性毒性不適用于新型抗腫瘤藥。事實上，如果治療指數(shù)較寬，這些藥物的特異性靶點可能并未達(dá)到MTD。通過PK-PD來確定一些小分子藥物的療效可以得出一個最小靶抑制劑量(minimum target inhibit dose，MTID)作為最佳劑量方案［29］。

傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物化療的劑量是根據(jù)體表面積(body surface area，BSA)確定，但是體表面積并不能從根本上降低患者的個體間差異。也有其他的劑量計算方法，如卡鉑根據(jù)腎小球濾過率確定劑量，但小分子TKI僅有少部分通過腎臟清除，因此腎小球濾過率無法作為劑量調(diào)整的依據(jù)。其他劑量調(diào)整方法包括表型劑量調(diào)整(基于檢測患者的酶或載體活性)，以及根據(jù)個體“藥物基因指紋”的基因型調(diào)整劑量，此外還有治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)，按毒性調(diào)整劑量以及斜坡給藥劑量調(diào)整方法等。

4.1 表型劑量調(diào)整

已有一些成熟的方法可以檢測肝酶CYP(cytochrome P450，CYP450)和三磷酸腺苷結(jié)合盒(ATP-binding cassette，ABC)的活性，如咪達(dá)唑侖的清除率可代表CYP3A4活性，雞尾酒法或肝示蹤掃描可評價ABCB1外排泵活性?？捎梦┝康奶结?biāo)幬镆詼p少不良反應(yīng)的發(fā)生。例如單次口服微劑量(75 μg僅為治療量7.5 mg的1%)咪達(dá)唑侖可作為評估CYP3A4活性的方法。咪達(dá)唑侖清除率試驗可以較好的預(yù)測吉非替尼在患者體內(nèi)的暴露情況，解釋約40%的個體間變異［30］。然而，一項小型研究表明這些探針無法正確預(yù)測伊馬替尼的藥物暴露情況［31］。另外一些試驗正在研究ABCB1和CYP3A表型對舒尼替尼的影響。

4.2 基因型劑量調(diào)整

針對小分子藥物進(jìn)行的基因型研究主要關(guān)注單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)而不是單體型或全基因陣列分析。最近，van Erp等發(fā)現(xiàn)舒尼替尼的毒性(血小板計數(shù)下降、白細(xì)胞計數(shù)下降、黏膜炎、手足綜合征和其他2度以上毒性)與12個編碼藥物代謝酶、外排泵和靶點的候選基因中特定SNP存在顯著相關(guān)性［32］。此外，Eechoute等研究表明，編碼藥物轉(zhuǎn)運體ABCB1和ABCG2的基因多態(tài)性與舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性RCC患者的PFS和總生存期(overall survival，OS)相關(guān)。一項多中心藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)伊馬替尼劑量偏高與一些轉(zhuǎn)運體(SLC1A2，10A1，22A1)以及CYP3A5的基因多態(tài)性有關(guān)。

4.3 治療藥物監(jiān)測(TDM)

對于小分子TKI，谷濃度并不常規(guī)測定，但是可以對個體化給藥提供潛在的參考。有證據(jù)表明，對TKI進(jìn)行TDM可能使患者獲益。在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)伊馬替尼的谷濃度與CML患者對伊馬替尼的反應(yīng)率相關(guān)［33］，因此監(jiān)測伊馬替尼谷濃度有助于優(yōu)化CML患者的治療，尤其是對于治療失敗的患者。但TDM存在人員、儀器、分析方法等多種局限，還期待有更多前瞻性研究來評價TDM的成本效益比。

4.4 按毒性調(diào)整劑量

另一種實現(xiàn)個體化給藥的方法是按毒性來調(diào)整劑量，這種方法是基于用特定的毒性來反映藥物的生物利用度，比如用皮疹來反映西妥昔單抗的療效。由于腫瘤細(xì)胞和正常組織相比對化療藥物的敏感性不同，藥物的毒性比療效更容易反映血藥濃度。因此，毒性可以作為藥物最大耐受劑量的指標(biāo)，例如3度高血壓可以作為舒尼替尼的藥理學(xué)終點指標(biāo)［34］。然而，不是所有毒性都可以用作劑量調(diào)整的標(biāo)準(zhǔn)，一些毒性如拉帕替尼引起的皮疹是由未吸收的拉帕替尼導(dǎo)致的，因此與給藥劑量而不是血藥濃度相關(guān)。

綜上所述，TK介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，抑制該受體活性可以有效抑制腫瘤生長，以TK為靶點的抗腫瘤治療成為癌癥研究中十分活躍的領(lǐng)域之一，靶向TK的小分子抑制劑研究取得了重大進(jìn)展。小分子TKI在一定程度上克服了傳統(tǒng)抗腫瘤藥難以避免的選擇性差、不良反應(yīng)大等缺點，但同時也還存在一些問題，如存在靶部位的突變或旁路信號的活化導(dǎo)致耐藥，作用于多個靶點的單一藥物無法對其作用的所有靶點均達(dá)到最佳抑制濃度等。此外，昂貴的價格也在一定程度上限制了他們的臨床應(yīng)用。

目前很多小分子TKI仍處于臨床試驗或體外實驗階段，其更完善的作用機制、適用范圍及用藥方式都尚需進(jìn)一步研究。隨著多靶點TKI的作用機制及構(gòu)效關(guān)系研究的不斷深入，該類藥物將會得到更成熟的評價，成為腫瘤治療中不可或缺的武器。

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