高催乳激素血癥動物模型機制探討*

彭曉佳，李 燕

(貴陽中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，貴州 貴陽550001)

高催乳素血癥(Hyperprolactinemia，HPRL)是以女性患者為多見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，是指各種原因所致外周血中催乳素水平的異常增高(血PRL≥25 ng/mL)，?？蓪е孪虑鹉X—垂體—性腺軸功能失調(diào)，臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、溢乳、生殖功能下降、不孕等癥狀，是危害女性生殖健康的一種常見疾病。中醫(yī)學對本病雖無記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，相當于中醫(yī)學的“月經(jīng)過少”、“月經(jīng)后期”、“閉經(jīng)”、“溢乳”、“不孕”等疾病。臨床運用溴隱亭治療，雖能較快降低泌乳素水平，但副反應重，易復發(fā)且成本較高，而運用中醫(yī)藥治療逐漸顯露其優(yōu)勢和特色。目前，國內(nèi)外開展多種實驗研究，目的是為了進一步探討其發(fā)病機制，更好的指導臨床實踐。現(xiàn)將幾種藥物造成高催乳激素血癥動物模型的方法及其作用機制探討如下，以供同道參考。

1 鹽酸甲氧氯普胺注射液造模

苗彥霞［1］、湯忠華［2］實驗采用皮下注射鹽酸甲氧氯普胺注射液24 μg/g，1 次/d，連續(xù)給藥4 d;夏雷等［3］、伊鴻鵬等［4］實驗采用腹腔注射鹽酸甲氧氯普氨注射液50 μg/g，1 次/d，連續(xù)給藥10 d;Sluczanowska－Glabowska 等［5］實驗采用腹腔注射鹽酸甲氧氯普胺注射液2.2 μg/g，1 次/d，連續(xù)給藥14 d。以上3 種方法均可造成大鼠高泌乳素血癥模型。雖采用藥物相同，但用藥途徑及劑量各有差異，因甲氧氯普胺注射液屬于多巴胺D2 受體拮抗劑，能阻斷下丘腦多巴胺受體，抑制催乳素抑制因子，促進泌乳素的分泌，故有一定的催乳作用，故可致高泌乳素血癥實驗動物模型。

2 乙烯雌酚片或注射液造模

周威［6］實驗予乙烯雌酚片溶液(3 mg/只，12.5 μg/g)灌胃造模，連續(xù)給藥2 周;邱召娟等［7］實驗皮下注射乙烯雌酚注射液10 μg/g，連續(xù)給藥2 周。2組雖用藥相同，但劑型、用藥途徑及劑量不同，均可成功復制高泌乳素血癥模型。乙烯雌酚是人工合成的非甾體雌激素物質(zhì)，能產(chǎn)生與天然雌二醇相同的所有藥理與治療作用。較大劑量的雌激素可抑制下丘腦—垂體系統(tǒng)釋放GnRH，從而抑制排卵;在乳腺水平干擾催乳素的作用，與抑制乳汁分泌有關。

3 舒必利注射劑造模

Makoto Moro 等［8］實驗采用肌肉注射舒必利注射液10 μg/g，2 次/d，連續(xù)給藥6 d;Van Coppenolle［9］實驗采用腹腔注射舒必利注射液40 μg/g，1 次/d，連續(xù)給藥8 d。2組均可造成大鼠高泌乳素血癥模型。此藥屬苯甲酰胺類抗精神病藥，能選擇性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺受體(DA2)，較多引起血漿中泌乳素濃度增加，可能出現(xiàn)有關癥狀，如溢乳等。

4 氟哌啶醇注射液造模

Arita［10］實驗采用皮下注射氟哌啶醇注射液2.5 μg/g，于實驗42，18 h 前使用此藥，造成大鼠高泌乳素血癥模型。此藥屬丁酰苯類抗精神病藥，與結節(jié)—漏斗系統(tǒng)中的D2 亞型受體結合可促使下丘腦分泌多種激素，如催乳素釋放抑制因子，阻斷多巴胺D2 受體介導的下丘腦催乳素釋放抑制途徑，增加催乳素的分泌，可引起血漿中泌乳素濃度增加，引起高催乳素血癥，可能出現(xiàn)有關癥狀，如溢乳、閉經(jīng)等。

5 垂體造模

Taya［11］、F.M.Reis［12］實驗將供體鼠斷頭，摘取其垂體作為移植物，采用與供體鼠同窩的鼠作為受體鼠，以減弱對移植物的排斥反應。受體鼠在乙醚麻醉下經(jīng)背部切口暴露腎臟，在其腎包囊上剪一小口，用鈍器將移植物經(jīng)此小口送入腎包囊下方，并輕輕推至腎臟上極，每只受體鼠植入一個垂體。兩者實驗方法相同，只是造模時間不同，前者14 d，后者18 d。哺乳動物腺垂體分泌的泌乳素是受下丘腦釋放的泌乳素釋放因子(PRF)與泌乳索抑制因子(PIF)雙重調(diào)節(jié)，維持著正常的PRL 水平，其中以PIF 的作用占優(yōu)勢。移植到腎包膜下的垂體脫離了下丘腦的控制，可使PRL 分泌增加。

6 小 結

催乳素(prolactin，PRL)是由垂體前葉嫌色細胞分泌的一種多肽，屬蛋白類激素。垂體PRL 的分泌主要受下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌和外周激素的調(diào)節(jié)。下丘腦既可分泌PRL 抑制因子，也可分泌PRL 釋放因子，但下丘腦主要以抑制PRL 分泌為主，其中多巴胺(dopamine，DA)是目前認為下丘腦分泌的最主要且作用最強的PIF。DA 抑制PRL 釋放的機制主要是DA 與受體結合，引起細胞內(nèi)環(huán)腺苷酸減少，從而抑制PRL 的釋出;另外，DA 可抑制細胞外鈣離子的內(nèi)流，使細胞內(nèi)鈣離子減少，而細胞內(nèi)鈣離子濃度PRL 釋出至關重要，抑制鈣離子內(nèi)流即可抑制PRL的釋出。目前有研究表明，引起高催乳激素血癥的病因病機是多種多樣的，國內(nèi)外實驗動物模型亦是如此，筆者對其動物模型機制的探討、進一步動物模型之間比較研究、結合其臨床常見的發(fā)病機制和動物模型機制一致性，從這3 方面考慮，將從模型中優(yōu)中選優(yōu)，為有一個較規(guī)范和較成熟的動物模型奠定基礎。

［1］苗彥霞.懷牛膝對高催乳素血癥小鼠生殖內(nèi)分泌激素的影響［J］.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2009，10(5):14－15.

［2］湯忠華.降乳顆粒對高泌乳素血癥小鼠的影響［J］.陜西中醫(yī)，2008，29 (6):749－750.

［3］夏雷，張海蓉. 抑乳顆粒對高泌乳素血癥大鼠子宮卵巢bcl-2/bax 的影響［J］.中成藥，2008，30(5):657－660.

［4］伊鴻鵬，夏雷. 抑乳顆粒對高泌乳素血癥模型大鼠性腺發(fā)育的影響及其機制［J］.山東醫(yī)藥，2008，48(29):42－43.

［5］Sluczanowska－Glabowska S，Laszczynska M，Glabowski W，et al.Morphology of the epithelial cells and expression of androgen receptor in rat prostate dorsal lobe in experimental hyperprolactinemia［J］. Folia Histochem Cytobiol，2006，44(1):25－30.

［6］周威. 大麥芽提取物治療實驗性高泌乳素血癥的研究［J］.湖北中醫(yī)雜志，2008，30(10):10－11.

［7］邱召娟，朱萱萱，支月芳.滋腎清肝顆粒對高催乳素血癥大鼠PRL、LH、SOD、LPO 的影響［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2005，11(21):2794－2795.

［8］Makoto Moro.New hyperprolactinemia and anovulation model in common marmoset(Callithrix jacchus)and effect of cabergoline［J］. European Journal of Pharmacology，1999，3(68):57－66.

［9］Van Coppenolle F.Pharmacological Effects of the Lipidosterolic Extract of Serenoa repens (Permixon)on Rat Prostate Hyperplasia Induced by Hyperprolactinemia:Comparison With Finasteride［J］.Prostate，2000，43:49－58.

［10］Arita J. Characterization of in vitro dopamine synthesis in the median eminence of rats with haloperidol－induced hyperprolactinemia and bromocriptine－ induced hypoproactinemia［J］.Endocrinology，1986，119:1666－1672.

［11］Taya K. Induction of superovulation in prepubertal female rats by anterior pituitary transplant［J］.Reprod Fert，1983，69:265－270.

［12］F.M.Reis.Blood glucose and prolactin in hyperprolactinemia rats exposed to restraint and surgical stress［J］.Life Sciences，1996，58(2):155－161.