乳腺癌靶向給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

徐鵬

靶向給藥系統(tǒng)(Targeting Drug delivery system，TDDS)指一類(lèi)能使藥物濃集定位于病變組織、器官、細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)的新型給藥系統(tǒng)。靶向制劑具有療效高、藥物用量少，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，能將藥物最大限度地輸送至靶器官，而對(duì)非靶器官的影響很小，可達(dá)到高效低毒的治療效果［2-4］。靶向制劑按靶向原動(dòng)力可分為被動(dòng)靶向制劑、主動(dòng)靶向制劑、物理化學(xué)靶向制劑以及其他靶向制劑等。目前，實(shí)現(xiàn)靶向給藥的主要方法有載體介導(dǎo)、受體介導(dǎo)、前藥、化學(xué)傳遞系統(tǒng)等?，F(xiàn)就近年來(lái)靶向給藥系統(tǒng)在乳腺癌治療中的研究進(jìn)展分述如下。

1 被動(dòng)靶向制劑

被動(dòng)靶向制劑是指利用載體的組成、粒徑、電荷等特征，通過(guò)生物體內(nèi)各組織細(xì)胞的內(nèi)吞、融合、吸附和材料交換、毛細(xì)血管截留或利用病變組織毛細(xì)血管的高通透性等方式將藥物傳遞至靶組織區(qū)域的制劑，又稱(chēng)自然靶向制劑。未經(jīng)配體修飾的脂質(zhì)體(LS)、納米粒(NP)、微球(MS)、微乳(ME)等均屬于被動(dòng)靶向制劑。

1.1 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體是一種由排列有序的脂質(zhì)雙分子層組成的多層微囊，對(duì)癌癥具有明顯的靶向作用，自上世紀(jì)70年代末開(kāi)始即被用作蒽環(huán)類(lèi)抗癌藥物的有效載體。

南京思科藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的注射用紫杉醇脂質(zhì)體(商品名“力撲素”)是國(guó)際首次上市的紫杉醇脂質(zhì)體劑型，與其他紫杉醇產(chǎn)品相比，紫杉醇脂質(zhì)體可避免制劑因溶媒而引發(fā)的超過(guò)敏反應(yīng)，顯著降低其對(duì)外周循環(huán)的毒性作用，明顯提高機(jī)體對(duì)紫杉醇的耐受性，顯示出良好的儲(chǔ)庫(kù)效應(yīng)和被動(dòng)靶向效應(yīng)，因而成為卵巢癌、乳腺癌、胃癌以及非小細(xì)胞肺癌的一線化療藥物［5］。

此外，在某些應(yīng)用傳統(tǒng)療法治療效果不理想的腫瘤中，基因療法也顯示出其獨(dú)特的優(yōu)越性，而脂質(zhì)體作為一種優(yōu)良的載體將有望成為基因轉(zhuǎn)染的首選對(duì)象［6］。

1.2 納米粒 納米粒是指粒徑10～1000 nm的固態(tài)膠體微粒，其經(jīng)靜脈注射后很容易通過(guò)毛細(xì)血管被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所吸收，并主要分布于肝、脾、肺等器官，還有少量進(jìn)入骨髓，是最有應(yīng)用價(jià)值的抗癌藥物載體之一［7］。

Van等［8］將紫杉醇和神經(jīng)酰胺混合納米粒子注入荷瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)這種混合的納米粒子能有效延長(zhǎng)在腫瘤細(xì)胞存在的時(shí)間，而且全身毒性也有所降低。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證本文方法的有效性，采用像元為140×132的InSAR真實(shí)數(shù)據(jù)生成的干涉圖，并將本文方法和常用的InSAR干涉圖解纏方法進(jìn)行比較，其解纏結(jié)果如圖3所示.

Onyiiksel等［9］發(fā)現(xiàn)，耦聯(lián)血管活性常肽的納米膠束紫杉醇在耐藥性乳腺癌細(xì)胞中更加有效。Shuhendler等［10］將阿霉素和絲裂霉素C(mitomycin C，MMC)混合脂質(zhì)納米粒子注入多藥耐藥人乳腺癌細(xì)胞(MDA435/LCC6)，證實(shí)了阿霉素和MMC的協(xié)同作用是通過(guò)協(xié)同增強(qiáng)DNA雙鏈斷裂而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡;而且，這兩種藥物可以同時(shí)被相同的細(xì)胞攝取，因而提高了藥物的協(xié)同作用，不僅增強(qiáng)了化療的效果，而且減少了藥物本身的全身毒性。

2 主動(dòng)靶向制劑

主動(dòng)靶向制劑與被動(dòng)靶向制劑不同，經(jīng)過(guò)修飾的藥物載體是一類(lèi)經(jīng)過(guò)特殊和周密的生物識(shí)別(如抗體識(shí)別、配體識(shí)別等)設(shè)計(jì)，將藥物導(dǎo)向特異性靶區(qū)從而實(shí)現(xiàn)預(yù)定目的的靶向制劑。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，分子靶向治療逐漸成為乳腺癌治療的熱點(diǎn)，幾乎所有的分子靶向治療均屬于主動(dòng)靶向制劑范疇。分子靶向治療是針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的靶點(diǎn)，如原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成等，從分子水平逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，具有特異度高、副作用小的優(yōu)點(diǎn)。目前已有部分分子靶向藥物成功地應(yīng)用于臨床或進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

2.1 受體介導(dǎo)的主動(dòng)靶向制劑 利用細(xì)胞表面的受體設(shè)計(jì)靶向給藥系統(tǒng)是最常見(jiàn)的主動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)。研究表明，乳腺癌組織細(xì)胞膜上存在多種特異性受體，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管緊張肽受體等，有些受體已證實(shí)可作為乳腺癌靶向的靶點(diǎn)，提高主動(dòng)靶向效率。

貝伐單抗是作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體靶點(diǎn)的，用于治療針對(duì)VEGF2A亞型的重組人源化單克隆抗體，它是一種血管生成抑制劑，通過(guò)抑制腫瘤血管的生成間接殺死腫瘤細(xì)胞。許多試驗(yàn)表明［11-13］:貝伐單抗聯(lián)合化療其效果優(yōu)于單藥化療。

血管緊張肽受體(VIP-R)在人乳腺癌細(xì)胞上的表達(dá)量為正常組織的5倍。Dagar等［14］將血管緊張肽(VIP)共價(jià)結(jié)合到99 mTc-六甲基丙烯胺肟(hexamethyl propylene amine oxime，HMPAO)標(biāo)記的空間穩(wěn)定脂質(zhì)體(SSL)表面，考察在同等條件下標(biāo)記SSL和VIP-SSL的生物分布和藥物動(dòng)力學(xué)情況。結(jié)果表明，乳腺癌細(xì)胞對(duì)VIP-SSL的攝取是SSL的1.8倍，兩者的體內(nèi)消除半衰期均約16 h。

2.2 抗體介導(dǎo)的主動(dòng)靶向制劑 由于單抗可與相應(yīng)的抗原高度特異性的結(jié)合，因此可以針對(duì)特定的分子靶點(diǎn)，制備與之特異性結(jié)合的單抗。單抗是藥物良好的靶向性載體，可將其通過(guò)共價(jià)交聯(lián)或吸附到藥物載體(如脂質(zhì)體、毫微粒、微球、磁性載體等)上或藥物具有自身抗體或抗體與細(xì)胞毒分子形成結(jié)合物，可避免其對(duì)正常組織的毒性，從而選擇性地發(fā)揮抗腫瘤作用。

曲妥珠單抗(Trasruzumab)是一種針對(duì)HER-2受體高度人源化的人-鼠嵌合型單克隆抗體，也是針對(duì)癌細(xì)胞HER-2基因靶點(diǎn)的第一個(gè)分子靶向藥物，給HER-2(+)乳腺癌的臨床治療帶來(lái)了新的突破。人表皮生長(zhǎng)因子受體(HER-2)是由原癌基因編碼的HER-2受體，20% ～30%的乳腺癌患者過(guò)度表達(dá)HER-2受體，該藥已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性的乳腺癌的治療［15］。

2.3 PAMAMD介導(dǎo)的主動(dòng)靶向制劑 聚酰胺-胺樹(shù)狀大分子(polyamidoamine dendrimer，PAMAMD)是一種新近發(fā)展起來(lái)的納米級(jí)藥物載體，多分枝、單分散性、三維結(jié)構(gòu)和主-客體包裹能力使其可作為藥物基因載體和影像試劑。近年，PAMAMD作為靶向載體在癌癥治療和診斷中的應(yīng)用受到越來(lái)越多的關(guān)注［16］。

將單克隆抗體連接到PAMAMD上，可以靶向到表面過(guò)度表達(dá)相應(yīng)抗原的腫瘤細(xì)胞上，從而達(dá)到靶向給藥的功能。Shukla等［17］研究發(fā)現(xiàn)充分表達(dá)人生長(zhǎng)因子受體2(HER2)的乳腺癌細(xì)胞和卵巢癌細(xì)胞，能與抗HER2-PAMAMD復(fù)合物特異性結(jié)合。

與傳統(tǒng)給藥相比，PAMAMD靶向給藥系統(tǒng)顯示出了生物利用度高，生物相容性好，EPR效應(yīng)強(qiáng)和毒副作用低等優(yōu)勢(shì)。

3 物理化學(xué)靶向制劑

物理化學(xué)靶向制劑是指利用溫度、pH、磁場(chǎng)、射線等外力將微粒導(dǎo)向特定部位發(fā)揮藥效的一種靶向制劑，根據(jù)作用原理可分為磁性靶向制劑、pH或熱敏感靶向制劑、放射性核素制劑等。

3.1 磁性靶向制劑 磁性靶向制劑是由藥物、磁鐵粒子以及骨架材料所組成，主要有磁性微球、磁性納米球(粒、囊)、磁性乳劑、磁性紅細(xì)胞和磁性脂質(zhì)體等種類(lèi)，可在外磁場(chǎng)引導(dǎo)下通過(guò)靜脈、動(dòng)脈導(dǎo)管，口服或直接肌內(nèi)注射等給藥途徑選擇性地到達(dá)并定位于靶區(qū)，使其所含藥物定位釋放，集中在病變部位發(fā)揮作用，從而具有高效、速效和低毒的特點(diǎn)。該系統(tǒng)對(duì)治療離表皮比較近的腫瘤如乳腺癌、食管癌、膀胱癌、皮膚癌等的治療顯示出其獨(dú)特的優(yōu)越性［18］。

張景勍等［19］用逆向蒸發(fā)法制備了紫杉醇(paclitaxel)磁性脂質(zhì)體(magnetic liposomes，MLP)，以小鼠乳腺癌 EMT-6細(xì)胞為模型，在腫瘤部位固定永磁體(磁感強(qiáng)度為0.2T/cm2)，于腫瘤接種后d12的瘤重計(jì)算抑瘤率。研究表明，若以皮下給藥方式接種，MLP和普通脂質(zhì)體的抑瘤率分別為60.5%和51.9%，若以腹腔給藥，兩者的抑瘤率分別為51.7%和43.7%;給予游離藥物則均無(wú)明顯的抑瘤作用，說(shuō)明紫杉醇MLP具有局部高效殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。

磁性微球具有制作容易，外磁場(chǎng)導(dǎo)向定位效果好、不宜被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)所清除、無(wú)毒等特點(diǎn)，越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。

3.2 放射性核素 利用放射性核素發(fā)出的β或γ射線與單抗結(jié)合，利用其導(dǎo)向性在局部殺死腫瘤細(xì)胞。由于乳腺癌是淺表腫瘤，外放射方便，靶向核素的意義主要是轉(zhuǎn)移灶的治療，而目前運(yùn)用于人體的乳腺癌放射免疫治療并不成熟。

如用131I標(biāo)記的單抗(BW 495/36)治療荷人乳腺導(dǎo)管癌裸鼠，表明其局部的放射性濃集、攝取及臨床腫瘤體積縮小等作用均較單純的單抗及131I標(biāo)記的非特異性抗體更強(qiáng)，也有研究表明標(biāo)記的CEA-Ab向乳腺癌中濃集，另外運(yùn)用153Sm-EDTMP等治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移也有一些相關(guān)的報(bào)道。

4 其他靶向給藥制劑

在乳腺癌的靶向治療中，充分利用抗原-抗體、受體-配體之間的特異性識(shí)別機(jī)制，聯(lián)合使用多種技術(shù)，綜合溫度、磁場(chǎng)和pH等條件控制藥物制劑的靶向性，可增強(qiáng)藥物的定位濃集效果，更好地維持抗腫瘤藥物在腫瘤部位的高濃度蓄積［20］。

由于20%～30%的乳腺癌細(xì)胞表面均過(guò)度表達(dá)人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2)，Ito等［21］將磁性納米粒包封于抗HER2免疫脂質(zhì)體中，通過(guò)與HER2特異結(jié)合使納米粒的腫瘤細(xì)胞攝取率提高5～10倍。

5 問(wèn)題與展望

雖然乳腺癌的靶向給藥系統(tǒng)目前發(fā)展迅速并取得了一定的成效，但其靶向給藥的研究還面臨許多實(shí)質(zhì)性的挑戰(zhàn)。首先在應(yīng)用這些靶向藥物的同時(shí)也要看到這類(lèi)藥物價(jià)格昂貴，單藥作用溫和的特點(diǎn)。其次還應(yīng)考慮以下問(wèn)題:乳腺癌的發(fā)病機(jī)制以及腫瘤部位特殊的生理生化改變?如何考慮乳腺癌基因分型對(duì)多藥耐藥的影響?如何提高藥物在乳腺癌靶組織中的生物利用度?如何提高TDDS對(duì)靶組織、靶細(xì)胞作用的特異性?如何評(píng)價(jià)抗乳腺癌的細(xì)胞和動(dòng)物模型?如何確定質(zhì)量評(píng)價(jià)項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)等?

相信隨著人們對(duì)乳腺癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，同時(shí)隨著靶向給藥系統(tǒng)研究的深入，新的載藥方法、新的靶向給藥途徑將會(huì)不斷出現(xiàn)，遇到的問(wèn)題也將會(huì)逐步解決。乳腺癌靶向給藥系統(tǒng)的研究不僅具有理論意義，而且會(huì)產(chǎn)生明顯的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。相信在不久的將來(lái)將會(huì)涌現(xiàn)更多的療效確切、副作用低的靶向藥物，屆時(shí)必定能極大地豐富乳腺癌治療的手段和選擇。

6 小結(jié)

綜上所述，靶向藥物，尤其是分子靶向藥物，將成為繼化學(xué)藥物、激素類(lèi)藥物之后又一類(lèi)有效治療乳腺癌的新型藥物，并有可能成為今后乳腺癌藥物研究的主要方向。合理使用各類(lèi)靶向藥物，將顯著提高乳腺癌的治療效果。隨著基礎(chǔ)和臨床研究的深入，將使更多的乳腺癌患者獲益，乳腺癌的治療必將跨入一個(gè)全新的時(shí)代。

［1］Wong NS，Anderson BO，Khoo KS，et al.Breast cancer in developing countries.Lancet，2009，374(9701):1567.

［2］侯雪梅，崔黎麗，李國(guó)棟，等.抗腫瘤藥物靶向制劑研究進(jìn)展.藥學(xué)實(shí)踐雜志，2007，25(5):273-275.

［3］Lubbea S，Alexiou C，Bercemann C.Clinical application of magnetic drug targeting.Surg Res，2001，95(2):200-206.

［4］Embleton MJ.Drug by monocional antibodiest.Br J Cancer，1987，55(3):227-231.

［5］錢(qián)皓，凌沛學(xué)，王鳳山，等.脂質(zhì)體靶向治療惡性瘤的應(yīng)用研究進(jìn)展.食品與藥品，2007，9(03):46-49.

［6］Foged C，Nielsen HM，F(xiàn)rokjaer S.Liposomes for phospholipase A2 triggered siRNA release:preparation and in vitro test.Int J Pharm，2007，331(2):160-166.

［7］Vasir JK，Labhasetwar V.Targeted drug delivery in cancer therapy.Technol Cancer Res Treat，2005，4(4):363-374.

［8］Van Vlerken LE，Duan Z，Little SR，et al.Biodistribution and pharmacokinetic analysis of Paclitaxel and ceramide administered in multifunctional polymer-blend nanoparticles in drug resistant breast cancer model.Mol Pharm，2008，5(4):516-526.

［9］Onyüksel H，Jeon E，Rubinstein I.Nanomicellar paclitaxel increases cytotoxicity of multidrug resistant breast cancer cells.Cancer Lett，2009，274(2):327-330.

［10］Shuhendler AJ，Cheung RY，Manias J，et al.A novel doxorubicinmitomycin C co-encapsulated nanoparticle formulation exhibits anticancer synergy in multidrug resistant human breast cancer cells.Breast Cancer Res Treat，2010，119(2):255-269.

［11］Miller K，Wang M，Gralow J，et al.Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer.N Engl J Med，2007，357(26):2666-2676.

［12］Miles D，Chan A，Romieu G，et al.Randomized，double-blind，placebo-controlled，phaseⅢstudy of bevacizumab with docetaxel or docetaxel with placebo as first-line therapy for patients with locally recurrent or metastatic breast cancer(mBC):AVADO.J Clin Oncol，2008，26:LBA1011.

［13］Ardavanis A，Doufexis D，Kountourakis P，et al.Salvage therapy of pretreated advanced breast cancer with bevacizumab and paclitaxel every two weeks:a retrospective case review study.BMC Cancer，2009，9:338.

［14］Dagar S，Krishnadas A，Rubinstein I，et al.VIP grafted sterically stabilized liposomes for targeted imaging of breast cancer:in vivo studies.J Controlled Release，2003，91(1-2):123-133.

［15］Seidman A，Hudis C，Pierri MK，et al.Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience.J Clin Oncol，2002，20:1215-1221.

［16］Wolinsky JB，Grinstaff MW.Therapeutic and diagnostic applications of dendrimers for cancer treatment.Adv Drug Deliv Rev，2008，60:1037-1055.

［17］Shukla R，Thomas TP，Peters JL，et al.HER2 specific tumor targeting with dendrimer conjugated anti-HER2 mAb.Bioconjug Chem，2006，17:1109-1115.

［18］Alexiou C，Schmid RJ，Jurgons R，et al.Targeting cancer cells:magnetic nanoparticles as drug carriers.Eur Biophys J，2006，35(5):446-450.

［19］張景勍，張志榮，譚群友，等.紫杉素磁靶向脂質(zhì)體的研制及其抗腫瘤作用的研究.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2002，22(9):523-525.

［20］Motzer RJ，Michaelson MD，Redman BG，et al.Activity of SU11248，a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor，in patients with metastatic renal cell carcinoma.J Clin Oncol，2006，24(1):16-24.

［21］Ito A，Kuga Y，Honda H，et al.Magnetite nanoparticle-loaded anti-HER2 immunoliposomes for combination of antibody therapy with hyperthermia.Cancer Lett，2004，212(2):167-175.