美國(guó)兒科藥品審批政策概述

成殷 邵蓉

（中國(guó)藥科大學(xué)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究中心，江蘇 南京，210009）

美國(guó)兒科藥品審批政策概述

成殷 邵蓉

（中國(guó)藥科大學(xué)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究中心，江蘇 南京，210009）

簡(jiǎn)要介紹美國(guó)兒科藥品審批政策并進(jìn)行深入分析，總結(jié)其成功經(jīng)驗(yàn)，為建立適合我國(guó)的兒科藥品審批政策提供參考。

兒科藥品；審批政策；美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局

近年來(lái)，國(guó)際上對(duì)于兒童未經(jīng)批準(zhǔn)超說(shuō)明書用藥的現(xiàn)象越來(lái)越關(guān)注，超過(guò)50%的兒科藥品并未進(jìn)行過(guò)兒科研究。兒童是用藥人群中一個(gè)特殊的群體，他們各器官均未發(fā)育成熟，對(duì)藥物的代謝和反應(yīng)過(guò)程均不同于成人[1]。由于多種原因，大部分兒童用藥沒有切實(shí)可靠的臨床用藥證據(jù)，成人臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)又無(wú)法充分支持其在兒童中的使用，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的兒童不良反應(yīng)或治療無(wú)效。

針對(duì)這一現(xiàn)象，美國(guó)制定了一系列法規(guī)政策以取得藥品兒童使用的臨床數(shù)據(jù)，并建立了完善的兒科藥品審批制度，以促進(jìn)兒科藥品發(fā)展，保障兒童用藥的安全性、有效性和可獲得性。本文通過(guò)研究美國(guó)兒科藥品審批政策，旨在為我國(guó)兒科藥品審批政策的建立提供參考。

1 美國(guó)兒科藥品監(jiān)管歷史

1979年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在標(biāo)簽要求（labeling requirement）中首次對(duì)兒科用藥做出特別規(guī)定，要求在標(biāo)簽中加入兒科使用信息，但對(duì)藥品在兒童中的安全性和有效性還沒有明確的規(guī)定。當(dāng)時(shí)，兒童很少參與藥物臨床試驗(yàn)，研究人員對(duì)于藥品在兒童中的作用情況了解很少。

1991年，F(xiàn)DA要求上市藥品生產(chǎn)者對(duì)已有的藥品使用數(shù)據(jù)展開調(diào)查，同時(shí)確定這些數(shù)據(jù)是否足夠支持兒童傳統(tǒng)用藥信息。

1994年，F(xiàn)DA發(fā)布《兒科使用標(biāo)簽條例》（Pediatric Use Labeling Rule），規(guī)定將兒科用藥信息納入藥品標(biāo)簽。除了兒童特有疾病外，多數(shù)藥物允許將成年人的安全性和有效性數(shù)據(jù)作為兒童用藥依據(jù)，兒童某些人群的安全性數(shù)據(jù)可來(lái)源于兒童藥代試驗(yàn)或其他相關(guān)資料。這意味著在研究?jī)和盟幦巳簳r(shí)，多數(shù)藥物不必從零開始做起，該項(xiàng)法規(guī)為兒童用藥研究提供了可操作性。

1997年美國(guó)國(guó)會(huì)制定的《食品藥品現(xiàn)代化管理法案》（Food And Drug Administration Modernization Act，F(xiàn)DAMA）明確規(guī)定對(duì)兒科藥品給予市場(chǎng)獨(dú)占保護(hù)，以鼓勵(lì)制藥廠商進(jìn)行兒科研究，規(guī)定如果制藥廠商自愿進(jìn)行兒科研究，獲得藥品在兒童人群的安全性和有效性數(shù)據(jù)的，則可授予6個(gè)月的兒科市場(chǎng)獨(dú)占保護(hù)期（以下簡(jiǎn)稱兒科獨(dú)占保護(hù)期）。

但兒科研究開展困難，兒童用藥安全性數(shù)據(jù)仍然處于嚴(yán)重缺乏的狀態(tài)。為此，美國(guó)國(guó)會(huì)于1998年頒布了《兒科法則》（Pediatric Rule），規(guī)定除了FDA認(rèn)為不需要進(jìn)行兒科試驗(yàn)的情況外（如乳癌或阿爾茨海默病等[1]），制藥廠商在新藥申請(qǐng)時(shí)必須對(duì)藥品和生物制品進(jìn)行兒科研究。

2002年，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)的《兒童最佳藥品法案》（Best Pharmaceuticals for Children Act，BPCA），在之前FDAMA的基礎(chǔ)上，對(duì)兒科研究市場(chǎng)獨(dú)占保護(hù)等進(jìn)行了更加明確的規(guī)定，包括兒科研究書面請(qǐng)求（written request）的發(fā)放、兒科獨(dú)占保護(hù)期的授予等，極大地鼓勵(lì)了制藥廠商兒科研究的積極性。

2003年，《兒科研究公平法案》（Pediatric Research Equity Act，PREA）取代了之前的《兒科法則》，對(duì)藥品和生物制品上市前兒科研究的評(píng)價(jià)、延期、免除等都進(jìn)行了更加詳細(xì)的規(guī)定。

2007年，在BPCA和PREA的效期條款到期之前，F(xiàn)DA通過(guò)了《食品藥品管理修正案》（Food and Drug AdministrationAmendments Actof 2007，F(xiàn)DAAA）[2]。FDAAA是FDA基于現(xiàn)實(shí)需要和工作安排對(duì)相關(guān)法案進(jìn)行修訂整理，統(tǒng)一收錄組成該修正案。其中第Ⅲ和Ⅳ章分別是 PREA和BPCA 2007修訂版，該修正案有效期至2012年10月1日。

2 美國(guó)兒科藥品審批政策簡(jiǎn)介

隨著2007年FDA《食品藥品管理修正案》（FDAAA）的發(fā)布，美國(guó)對(duì)兒科藥品的監(jiān)管主要遵循著修訂后的《兒童最佳藥品法案》（BPCA）與《兒科研究公平法案》（PREA）2個(gè)法案。

2.1 BPCA

BPCA是針對(duì)藥品持有者（drug sponsor）基于兒童用藥需求自愿進(jìn)行兒科研究的情況所作的規(guī)定。兒科研究完成后，無(wú)論研究是否支持該藥品的兒科使用，該藥品將獲得6個(gè)月的兒科獨(dú)占期，并續(xù)加在該藥品原有的市場(chǎng)保護(hù)期之后。

基于兒童用藥需求，F(xiàn)DA將主動(dòng)向藥品持有人發(fā)放兒科研究的書面請(qǐng)求（written request）。這里的藥品持有人主要指仍處于專利保護(hù)或其他獨(dú)占保護(hù)期間的藥品。藥品持有人或還未批準(zhǔn)上市的新藥持有者也可主動(dòng)向FDA遞交提議的兒科研究請(qǐng)求（proposed pediatric study request，PPSR）以獲取FDA發(fā)放的書面請(qǐng)求。

藥品持有者必須在收到書面請(qǐng)求后180天內(nèi)對(duì)此作出反應(yīng)，如果同意進(jìn)行兒科研究，就與FDA就兒科研究的具體細(xì)節(jié)簽定書面協(xié)議（written agreement）。藥品持有人按照規(guī)定完成兒科研究，并以新藥申請(qǐng)（NDA）或補(bǔ)充申請(qǐng)（supplement application）的形式向FDA提交兒科研究報(bào)告，若其內(nèi)容符合規(guī)定，F(xiàn)DA就會(huì)授予該藥品6個(gè)月的兒科獨(dú)占保護(hù)期。藥品持有人如果不同意進(jìn)行兒科研究，則應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由。

非專利藥品、已失去專利及其他獨(dú)占保護(hù)權(quán)的藥品、持有者不愿意進(jìn)行兒科研究的專利及其他獨(dú)占權(quán)的藥品，則由FDA和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institute of Health，NIH）制定一個(gè)年度藥品目錄（priority list），將這些需要進(jìn)行額外兒科研究的藥物列入名單，共同支持這些藥品的研究，以獲得這些藥品在兒科群體中應(yīng)用的安全性和有效性信息[3]。

經(jīng)FDA批準(zhǔn)后，藥品持有人可以變更標(biāo)簽內(nèi)容，將兒科使用信息納入藥品標(biāo)簽中。擅自變更標(biāo)簽，或應(yīng)當(dāng)變更而未變更的，F(xiàn)DA都會(huì)認(rèn)為該藥品是錯(cuò)標(biāo)藥品（misbranded drug）。

無(wú)論是否可以獲得兒科獨(dú)占權(quán)，F(xiàn)DA在收到兒科研究報(bào)告后的210天內(nèi)，應(yīng)當(dāng)將兒科研究的化學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床藥理學(xué)評(píng)價(jià)等研究資料公開發(fā)布，供公眾查閱參考[4]。

2.2 PREA

PREA規(guī)定，對(duì)藥品和生物制品的新有效成分、新適應(yīng)證、新劑型、新給藥劑量、新給藥途徑等提出的新藥申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)，除非經(jīng)FDA同意準(zhǔn)予延期或免除，否則必須進(jìn)行兒科評(píng)價(jià)（pediatric assessment）。

可以獲得免除的情況主要包括：①該研究不可能或很難完成；②有充分的證據(jù)證明該藥品或生物制品在兒科人群中是無(wú)效的或不安全的；③該藥品或生物制品與現(xiàn)有治療方法相比沒有顯著的治療優(yōu)勢(shì)，并且不可能在大量?jī)嚎苹颊呱砩蠌V泛使用。

符合以下情形的，可以在某個(gè)年齡段兒童中獲得部分免除：①針對(duì)該年齡段兒科患者的研究不可能或很難完成；②有充分的證據(jù)證明該藥品或生物制品在該年齡段兒科人群中是無(wú)效的或不安全的；③該藥品或生物制品與現(xiàn)有治療方法相比，對(duì)該年齡段兒科患者沒有顯著的治療優(yōu)勢(shì)，并且不可能在大量?jī)嚎苹颊呱砩蠌V泛使用；④無(wú)法獲得適用于該年齡段的兒科劑型。

允許延期的情況主要包括：①該藥品或生物制品在兒科研究完成前，已可以批準(zhǔn)在成人中使用；②兒科研究必須延期，直到收集到其他的安全有效性數(shù)據(jù)；③其他適當(dāng)原因。

申請(qǐng)人申請(qǐng)延期或免除兒科評(píng)價(jià)的，必須提交相關(guān)證明材料。申請(qǐng)延期的，還應(yīng)當(dāng)提交兒科研究計(jì)劃、兒科研究完成時(shí)間表等。

兒科評(píng)價(jià)結(jié)束后，申請(qǐng)者應(yīng)當(dāng)及時(shí)變更標(biāo)簽內(nèi)容，即使是獲得免除或延期的藥品或生物制品，也應(yīng)當(dāng)將免除或延期兒科研究的原因納入標(biāo)簽中。

FDA在收到兒科評(píng)價(jià)報(bào)告后的210天內(nèi)，應(yīng)當(dāng)將兒科研究的化學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床藥理學(xué)評(píng)價(jià)等研究資料公開發(fā)布，供公眾查閱參考。

3 美國(guó)兒科評(píng)審委員會(huì)與兒科咨詢委員會(huì)

為確保兒科藥品審評(píng)專業(yè)性，保障兒科用藥可及性，F(xiàn)DAAA中規(guī)定必須成立兒科評(píng)審委員會(huì)（Pediatric Review Committee，PeRC）。其成員來(lái)自FDA內(nèi)部各個(gè)部門，如藥品評(píng)價(jià)和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）、生物制品評(píng)價(jià)和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）等，包括兒科治療學(xué)、生物藥理學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、化學(xué)、法律事務(wù)、兒科倫理、以及其他相關(guān)方面的專家。

PeRC主要職責(zé)有：①根據(jù)PREA的規(guī)定，對(duì)藥品或生物制品的新藥申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)中的兒科研究計(jì)劃、兒科評(píng)價(jià)、兒科評(píng)價(jià)的免除或延期進(jìn)行專業(yè)審評(píng)；②根據(jù)BPCA的規(guī)定，在FDA書面請(qǐng)求發(fā)布前，對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)兒科研究方案進(jìn)行評(píng)估，確保兒科研究的安全性和可行性。

為了保障藥品審評(píng)質(zhì)量和效率，F(xiàn)DA還建立了咨詢委員會(huì)制度，其中包括兒科咨詢委員會(huì)（Pediatric Advisory Committee，PAC）。PAC由社會(huì)上各領(lǐng)域的專家組成，負(fù)責(zé)向FDA專員提供相關(guān)建議，包括14位具有投票權(quán)的核心成員，由FDA專員選擇或指定1位學(xué)術(shù)權(quán)威人士擔(dān)任委員會(huì)主席。具有投票權(quán)的核心成員還應(yīng)當(dāng)包含1位患者代表或患者家屬代表，以及1位代表消費(fèi)者權(quán)益的人士。除了投票成員，委員會(huì)還可能會(huì)包括1位代表行業(yè)利益的非投票權(quán)成員，和1位代表兒童健康組織的非投票權(quán)成員。

PAC負(fù)責(zé)向FDA專員提供相關(guān)建議，主要包括：①兒科研究方面；②鑒定與兒科治療相關(guān)的研究重點(diǎn)，鑒別一些特殊疾病或特殊情況是否需要額外的治療方法；③對(duì)兒科治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)分析等提供建議；④對(duì)標(biāo)簽的變更和其他爭(zhēng)論提供建議；⑤對(duì)兒科獨(dú)占藥品的不良事件提供建議；⑥其他與FDA職權(quán)內(nèi)兒科治療相關(guān)的建議[5]。

4 結(jié)語(yǔ)

完善我國(guó)兒科藥品審批已形成廣泛共識(shí)，我國(guó)應(yīng)當(dāng)在借鑒美國(guó)相對(duì)成熟的兒科藥品審批政策，結(jié)合我國(guó)國(guó)情，建立適合我國(guó)的兒科藥品審批政策。

參考文獻(xiàn)：

[1] 李璐瑒.兒童：不可忽視的用藥群體[J].首都醫(yī)藥，2009，16（5）：23-24.

[2] FDA.Food and Drug Administration Amendments Act（FDAAA）of 2007[EB/OL].[2011-12-01].http：//www.fda.gov/RegulatoryI-nformation/Legislation/FederalFoodDrugandCosmeticActFDCAct/ SignificantAmendmentstotheFDCAct/FoodandDrugAdministrationAmendmentsActof2007/default.htm.

[3] 郭曉昕，顏敏，李少麗.國(guó)內(nèi)外兒童用藥現(xiàn)狀與思考[J].中國(guó)藥房，2000，11（5）：197-198.

[4] 羅純，李野，楊莉.美國(guó)的兒科藥品政策研究及對(duì)我國(guó)的啟示[J].中國(guó)藥房，2009，20（28）：2168-2170.

[5] FDA.Pediatric Advisory Committee[EB/OL].[2011-12-01].http：//www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/default.htm.

Introduction of the American Examination and Approval Policies for Pediatric Drugs

Cheng Yin，Shao Rong（The R&D Center of Pharmaceutical Industry of China Pharmaceutical University，Jiangsu Nanjing 210009，China)

This paper briefly introduced and analyzed the examination and approval policies of FDA for pediatric drugs.Their successful experiences were summarized and can be used as reference for the establishment of the policies adaptive to the situation of China for the examination and approval of pediatric drugs.

Pediatric Drug；Examination and Approval Policy；U.S.FDA

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.05.010

2012-02-13）

成殷，女，在讀碩士。研究方向：藥事法規(guī)。E-mail：chengyin87.12@163.com邵蓉，女，教授。研究方向：藥事法規(guī)。通訊作者E-mail：shaorong118@163.com