他汀類藥物在慢性腎功能不全患者中的應用評價

周益鋒，王 勇

（中日友好醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100029）

慢性腎功能不全（chronic renal failure，CRF）患者通常伴有血脂升高，導致動脈粥樣硬化的發(fā)展加速。同時，血脂異常也可以加重腎臟損傷，導致腎功能下降。他汀類藥物通過對膽固醇合成途徑的限速酶——β-羥甲基戊二酰單酰輔酶 A（hydroxymethylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）還原酶的抑制，抑制膽固醇合成，降低血液中總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇含量。近年來研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對CRF患者的治療除了能夠調(diào)節(jié)血脂之外，還具有多種非降脂依賴的腎功能保護作用，從而降低此類患者心血管疾病死亡率，延緩腎功能不全的進展。

1 他汀類藥物降低CRF患者的心血管死亡率

1.1 CRF屬于心血管疾病的危險狀態(tài)

CRF屬于心血管疾病尤其是冠心病的非傳統(tǒng)危險因素，其原因有多方面。CRF患者，尤其是其中的老年患者，往往具有多種共存疾病或心血管危險因素如血脂異常等，且未能得到重視和治療。同時，對于此類患者，即使已經(jīng)對伴有的心血管疾病進行治療，往往又容易存在治療不足的情況。CRF狀態(tài)下心血管系統(tǒng)具有特殊的病理生物學，易損性明顯增加，而同時由于存在對治療毒性、患者承受能力和治療風險等多方面的顧慮，也容易對此類患者治療不充分。腎臟有效灌注的降低導致了某些潛在的保護性物質(zhì)生成減少，如骨化三醇、促紅細胞生成素、尿舒張肽、前列腺素等。而且慢性腎病患者隨著估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的下降，腎臟對多種蛋白和氮類物質(zhì)的清除逐漸減少，由于神經(jīng)激素激活、炎癥、氧化異常等多種原因，導致血管粥樣硬化進程的加速和心血管系統(tǒng)的損傷[1]。

1.2 他汀類藥物降脂治療降低CRF患者的心血管死亡率

CRF患者大部分伴有血脂異常，通過促進動脈粥樣硬化或各種脂毒性作用加快了心血管疾病的進展。CRF患者常常伴有膽固醇的轉運異常和甘油三酯代謝異常，其血脂異常的特點是載脂蛋白A降低，而載脂蛋白B升高。CRF患者體內(nèi)卵磷脂膽固醇酰基轉移酶 （lecithin-cholesterol acyltransferase，LCAT）下調(diào)而血漿膽固醇酯轉運蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）增加，導致高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）的成熟受損。此外，由于肝臟脂肪酶的降低和CETP活性的增加，導致HDL富含甘油三酯。CRF患者脂蛋白脂肪酶、肝脂肪酶、極低密度脂蛋白受體下調(diào)，同時肝?；o酶A膽固醇酰基轉移酶上調(diào)，引起脂質(zhì)成分異常、高甘油三酯血癥和富甘油三酯脂蛋白的清除受損。富甘油三酯脂蛋白的代謝紊亂同時也導致了HDL-C的代謝受損[2]。

他汀類藥物通過降脂作用，能夠延緩冠狀動脈和腎動脈硬化的進展。臨床研究也表明，他汀類藥物能夠降低腎功能不全患者的心血管病死率和總體病死率。多項關于輕-中度CRF患者他汀類藥物降脂干預實驗，包括CARE研究 （Cholesterol and Recurrent Events）、HPS 研究（Heart Protection Study） 和VA-HIT研究 （Veterans Affairs Highdensity lipoprotein Intervention Trial）等，早已證實他汀干預可以明顯降低此類患者的低密度脂蛋白，降低冠心病和心血管總體死亡率。同樣，Seliger等對嚴重腎功能不全行透析治療患者的分析結果也表明，他汀類藥物與CRF患者總病死率和心血管病死率的危險性獨立相關：應用他汀類藥物治療者年心血管病死率和總死亡率分別為66‰和143‰，而未應用他汀類藥物治療者年心血管病死率和總死亡率分別為88‰和202‰[3]。

2 血脂異常和他汀類藥物對腎功能的影響

2.1 血脂異常對腎功能的影響

CRF容易并發(fā)血脂異常，而血脂異常同樣影響腎功能不全的發(fā)生和發(fā)展。濾過蛋白（白蛋白和脂蛋白）內(nèi)含的脂肪酸、磷脂和膽固醇被腎小管上皮細胞重吸收，能夠刺激腎小管間質(zhì)炎性反應和泡沫細胞形成，增加了腎臟的損傷。腎小球系膜區(qū)脂蛋白的過多積聚能夠促進基質(zhì)增生，引起腎小球的硬化和濾過蛋白的丟失加速。多項臨床研究如內(nèi)科醫(yī)生健康研究（physician’s health study，PHS）、社區(qū)動脈粥樣硬化危險研究（atherosclerosis risk in communities study，ARIC）均表明，血脂異常具有促進腎功能下降的作用。據(jù)PHS研究對4483例健康內(nèi)科醫(yī)師腎功能的長期觀察結果，14年后134例 （3%）出現(xiàn)血肌酐水平升高至≥133μmol/L，244 例（5.4%）出現(xiàn) eGFR 下降至＜55ml/min。 總膽固醇水平＞240mg/dl和HDL-C水平＜40mg/dl組較血脂正常組肌酐水平升高的相對危險度分別為1.7和2.16。

2.2 他汀類藥物治療的腎功能保護作用

血脂異常促使腎功能不全的發(fā)生和發(fā)展，而他汀類在降脂的同時可防止腎功能減退，甚至改善腎功能。希臘阿托伐他汀與冠心病評估（Greek atorvastatin and CHD evaluation，GREACE）研究觀察了血脂升高而腎功能正常者的3年隨訪結果，未使用他汀類治療者eGFR下降了5.2%，常規(guī)劑量他汀治療組eGFR提高了4.9%，而強化他汀治療組eGFR則增加了12%，差異極其顯著[4]。Sukhija等最近分析了美國退伍軍人事務衛(wèi)生保健系統(tǒng)大型數(shù)據(jù)庫內(nèi)的197551例患者經(jīng)他汀類藥物治療后腎功能的改變，其中58332例（29.5%）為他汀類藥物治療者，139219例（70.5%）為非他汀類藥物治療者。結果發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能夠延緩有糖尿病、吸煙等危險因素但腎功能正常者的腎功能下降，而且這種作用不依賴于于血脂的下降[5]。此外，香港糖尿病注冊研究也同樣表明，他汀降低2型糖尿病患者腎功能不全的發(fā)生風險[6]。

他汀類不僅能夠延緩血脂異常、糖尿病、吸煙等高危人群的腎功能減退，還能夠延緩CRF患者腎功能的下降速率。在CARECE研究中，約有700例eGRF＜60ml/min的CRF的患者，分別給予普伐他汀或安慰劑治療，結果證實他汀類藥物能夠延緩腎功能不全的進展，而且腎功能不全越嚴重者他汀類藥物延緩eGRF下降的作用越顯著。Bianchi等的一項前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，CRF伴高膽固醇血癥患者即使已經(jīng)在血管緊張素轉換酶抑制劑和/或血管緊張素受體拮抗劑治療1年之后，再給予阿托伐他汀10～40mg/d治療仍然能夠繼續(xù)減輕蛋白尿和延緩腎功能不全的進展速率。Tonelli等對3個隨機對照研究共18569例患者進行post hoc亞組分析，結果表明普伐他汀能降低慢性腎病患者腎功能下降的速度：既往急性冠脈綜合征病史或具有心血管疾病高危因素者分別給與普伐他汀40mg/d或安慰劑治療，普伐他汀治療降低所有患者腎功能下降幅度達8%；其中 3402例患者eGFR為30～59.9ml/min，普伐他汀降低這部分患者腎功能下降幅度達34%。另一項meta分析也表明，普伐他汀能夠降低冠脈疾病伴蛋白尿或嚴重腎病患者的腎功能下降速度，此種作用對于伴有蛋白尿者更為明顯。而最近還有研究證實匹伐他汀的腎功能保護作用：958例基線eGFR＜60ml/min患者，匹伐他汀治療104周之后，eGFR明顯增高達5.4ml/min[7]。

2.3 他汀類藥物腎功能保護作用的機制

他汀類藥物通過調(diào)節(jié)血脂以及多種非降脂依賴的作用發(fā)揮對CRF患者的腎功能保護作用[8～10]。

他汀類藥物在抑制HMG-CoA還原酶的同時也抑制甲羥戊酸的合成，而甲羥戊酸為類異戊二烯化合物如法尼基焦磷酸等的前體。類異戊二烯是翻譯后修飾和參與細胞內(nèi)信息傳遞的蛋白質(zhì)的重要附屬物。脂質(zhì)成分在局部組織內(nèi)的積聚導致腎小球系膜和平滑肌細胞增生、炎性因子產(chǎn)生和巨噬細胞向泡沫細胞的轉化，加劇腎小球的硬化。他汀類通過對蛋白類異戊二烯化的抑制干預，具有顯著的抗炎、抗增殖、抗纖維化作用，可以延緩腎小球腎炎、糖尿病腎病及CRF的發(fā)展，對血脂正常者也同樣具有減少尿蛋白并延緩腎小球硬化進展的作用。

他汀類藥物顯著降低C反應蛋白水平，下調(diào)多種炎癥因子如白介素-1β、白介素-6、腫瘤壞死因子-α等的產(chǎn)生，減少誘導型環(huán)氧化酶-2的合成，具有抑制炎癥和免疫調(diào)節(jié)的作用[11，12]。他汀類可減少多種細胞因子、黏附分子和轉錄因子的表達，抑制低密度脂蛋白對系膜細胞、腎小管上皮細胞和血管平滑肌細胞的促增殖效應，阻斷單核細胞向巨噬細胞的分化并誘導其凋亡。他汀類通過激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶信號通路防止氧化型低密度脂蛋白介導的腎小球臟層上皮細胞損傷，從而降低蛋白尿的產(chǎn)生。糖尿病腎病發(fā)生過程中，單核細胞趨化蛋白-1、細胞間黏附分子-1在高糖狀態(tài)下被激活，通過誘導單核細胞進入血管內(nèi)膜和溶酶體的釋放，介導白細胞在炎癥組織或粥樣硬化區(qū)浸潤，造成相應微血管阻塞和內(nèi)皮細胞損傷，而他汀類藥物降低單核細胞趨化蛋白-1、細胞間黏附分子-1表達和水平，抑制糖尿病腎病的進展。

3 CRF患者他汀類藥物治療的注意事項

他汀類藥物主要經(jīng)肝臟代謝，對于一般人群和CRF人群總體來說具有良好的安全性[13～15]。他汀類藥物引起無癥狀性轉氨酶升高的發(fā)生率約為0.5%～2.0%，慢性肝病者的發(fā)生率可能更高。對CRF患者而言，尤其需要留意的是他汀類所引起的肌炎和肌病并發(fā)癥。CRF、老齡、聯(lián)合用藥（如貝特類、煙酸、環(huán)孢霉素、氮唑類抗真菌藥物、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、非二氫吡啶類鈣阻滯劑、胺碘酮等）等情況都可能增加他汀類藥物導致肌病的風險。CRF患者發(fā)生肌痛或肌肉觸痛時，需要考慮停止他汀類治療，并復查肌酸磷酸激酶值。同時需要排除其他可能引起肌病的情況如慢性肌肉創(chuàng)傷、甲狀腺功能低下等。無癥狀的肌酸磷酸激酶升高（常發(fā)生于CRF患者）可能無需中斷他汀治療。

有關CRF對他汀類藥物血藥濃度影響的報告很少。小樣本研究提示腎功能不全基本不影響阿托伐他汀的血藥濃度。曾有6例CRF患者（GFR12～39ml/min）出現(xiàn)洛伐他汀血藥濃度明顯升高的報道。幾乎沒有關于CRF對氟伐他汀和辛伐他汀血藥濃度影響的研究。因此，對于GFR＜30ml/min的腎功能不全患者來講，洛伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀治療時建議劑量減半[16]。

他汀類藥物對CRF患者的腎功能保護作用也存在某些爭議[17，18]。如Strippoli等對50項研究共30144病例的meta分析結果認為，他汀類藥物能夠明顯降低慢性腎病、透析、腎移植患者的總膽固醇、低密度脂蛋白和蛋白尿，各期腎功能不全患者的治療獲益接近，但均不能改善腎小球濾過率，不降低全因死亡率[17]。目前已經(jīng)明確，增強轉換生長因子-β信號途徑的作用可以促進腎纖維化的發(fā)展[19]。膽固醇降低轉換生長因子-β與其受體（活化素受體樣激酶5和轉化生長因子βII型受體）的結合，抑制了轉換生長因子-β信號途徑。而他汀類通過降低膽固醇水平，從而具有刺激轉換生長因子-β信號途徑的潛在作用[20]，提示他汀類可能具有促進腎纖維化發(fā)展的作用，因此對于CRF患者來說長期他汀治療可能有害。此外，他汀類具有上調(diào)T細胞的作用，可能造成CRF患者伴有的某些感染性疾?。ㄈ缛祟惷庖呷毕莶《?、乙肝病毒、丙肝病毒等感染）惡化[21]，因此對于相對免疫缺陷的部分慢性腎病和腎功能不全患者來說，也需要考慮到他汀類的免疫調(diào)節(jié)作用。

4 總結

他汀類藥物能夠調(diào)節(jié)CRF患者血脂和降低心血管疾病死亡率，同時還可能具有多種非降脂依賴的腎功能保護作用，從而延緩腎功能不全的進展。但是目前還需要大樣本、前瞻性和隨機對照的直接觀察他汀對CRF患者影響的研究，以進一步支持上述觀點。因此，對于CRF患者的他汀類藥物治療應該全面考慮利弊，嚴密臨床監(jiān)測，實現(xiàn)個體化治療。即將揭曉的前瞻性和隨機對照的直接關于他汀對 CRF患者影響的研究[22～24]，包括 PLANET II研究（Prospective Evaluation of Proteinuria and Renal Function in Non-Diabetic Patients With Progressive Renal Disease）、LORD 研究 （Lipid lowering and Onset of Renal Disease）以及 SHARP 研究 （Study of Heart And Renal Protection），將有助于進一步驗證他汀類對CRF患者的腎功能保護作用，而且更重要的是，可以幫助我們識別他汀類藥物治療能夠獲益或者是可能加重腎功能損傷的不同亞組。

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