β受體阻滯藥在慢性心力衰竭治療中的作用

吳愛峰

慢性心力衰竭（CHF）是各種心臟疾病發(fā)展至晚期或終末期的表現(xiàn)，也是心血管疾病病死的主要原因之一。隨著人口老齡化，CHF的患病率和病死率呈明顯上升趨勢，其主要病死原因是惡性心律失常導致的猝死。在過去十余年中，心衰的治療有了根本性轉(zhuǎn)變，即從短期的血流動力學（藥理學模式）轉(zhuǎn)化為長期的修復性策略（生物學模式）。β受體阻滯藥(β-RB)成功用于CHF的治療就是這一治療理念發(fā)生根本性轉(zhuǎn)變的范例。本文就β-RB在CHF治療中的作用作一綜述。

1 β受體阻滯藥治療慢性心力衰竭的臨床證據(jù)

β-RB具有很強的負性肌力作用，以往被禁用于心力衰竭的治療。自1975年瑞典醫(yī)生Waagstein F等應用美托洛爾治療CHF臨床研究結(jié)果顯示心功能改善，迄今已有20個以上的安慰劑對照隨機試驗[1]，逾2萬例CHF患者應用β-RB，入選者左室射血分數(shù)(LVEF)＜35%～45%，美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級Ⅱ～Ⅲ級，包括病情穩(wěn)定的Ⅳ級和心肌梗死后心衰患者，結(jié)果證實：長期應用β-RB能改善心衰的臨床情況和左室功能，降低病死率和住院率，且顯著降低猝死率41%～44%。心力衰竭的隨機干預臨床試驗(MERIT-HF試驗)[2]是迄今為止最大的試驗，入選3991例NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級的患者，平均隨訪18個月，應用美托洛爾緩釋片平均劑量159mg/d，因美托洛爾緩釋片組總病死率降低34%提前結(jié)束。另外，心力衰竭引起的病死率降低49%，猝死率下降41%。亞組分析：795例LVEF＜25%，NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級的嚴重心力衰竭患者，美托洛爾緩釋片組與安慰劑組年病死率分別為11.7%和19.1%，死亡危險率降低39%，猝死率降低45%。

β-RB和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)在CHF治療中的協(xié)同作用已被證實，β-RB能夠在單用ACEI的基礎上使總病死率、住院率進一步降低，尤其在降低心源性猝死方面效果更加明顯。心臟再同步化—心力衰竭研究(CARE-HF)[3]試驗也顯示，不用β-RB與加用β-RB的RR分別為28%和41%。以上這些研究結(jié)果均提示β-RB和ACEI等神經(jīng)內(nèi)分泌抑制藥在治療心力衰竭時具有協(xié)同作用，且β-RB可能優(yōu)于ACEI，尤其在降低心源性猝死方面。

為提高β-RB在老年患者和/或嚴重心衰中的應用，意大利BRING-UP2研究評價了臨床實踐中卡維地洛在1518例≥70歲和/或LVEF＜25%、休息時有心衰癥狀的患者中安全性和療效，結(jié)果顯示：卡維地洛能降低老年心衰的病死率以及改善嚴重心衰的預后，且不增加不良事件的危險。慢性心力衰竭的隨機對照試驗表明，β-RB能使心源性猝死發(fā)生率降低40%～50%[4]。德國學者Jost等對397例以往認為有β-RB禁忌的CHF患者進行研究，主要包括收縮壓略低于100mmHg、合并慢性阻塞性肺疾病、實施血運重建術、合并可能影響預后的其他嚴重疾病等，結(jié)果表明，β-RB在治療過程中仍能有效降低全因病死率28%。

β-RB治療心力衰竭的獨特之處是顯著降低猝死率，在某些特殊的心力衰竭患者，如合并糖尿病者以及老年心衰患者，β受體阻滯藥同樣有效。MERIT-HF亞組分析，在NYHAⅡ～Ⅳ級的心力衰竭患者中猝死率分別占心力衰竭病死率的33%、59%、64%。一項CHF治療的隨機對照試驗顯示，在不同的年齡、性別、心功能分級、LVEF及缺血性或非缺血性疾病、糖尿病或非糖尿病患者中，β-RB在治療中取得了一致的臨床益處。

CHF易誘發(fā)惡性室性心律失常，增加心室顫動和猝死的發(fā)生率。Freemantle等[5]通過對33 837例急性心肌梗死患者觀察發(fā)現(xiàn)，應用β-RB在平均隨訪25.1個月中，可以降低43%室性心律失常等病死率。

綜上所述，β-RB在CHF治療中有著不可替代的重要地位。

2 β受體阻滯藥治療慢性心力衰竭的作用機制

心力衰竭主要的發(fā)病機制是心室重構[6]，心室重構則是由于交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過度興奮[7]，導致一系列神經(jīng)內(nèi)分泌因子產(chǎn)生增加，并引起多種細胞因子激活[8]，心肌細胞能量代謝異常及氧化應激等多種機制均參與心室重構的發(fā)生和發(fā)展，加重心肌損傷和心功能惡化，增加惡性心律失常和猝死的發(fā)生率。因此，心力衰竭治療關鍵是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌-細胞因子過度激活，阻斷心肌重構[9]。β-RB是一種有效的神經(jīng)內(nèi)分泌抑制藥，同時具有修復免疫、抗炎、降低心肌耗氧量、改善能量代謝、抗氧化等作用，可延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構，改善心功能，降低惡性心律失常和猝死的發(fā)生率，改善心力衰竭長期預后。

2.1 延緩或逆轉(zhuǎn)心室重構 CHF時SNS和RAAS過度興奮使心臟結(jié)構重構并電重構而誘發(fā)心力衰竭和惡性心律失常、猝死。β-RB能夠阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的激活，顯著降低左室重量，減小左室容量，改善心室形狀（橢圓化），明顯提高LVEF。Hoffman等[10]在CHF大鼠試驗中研究了β-RB對心肌成纖維細胞外基質(zhì)蛋白的作用，結(jié)果表明卡維地洛可減輕細胞外基質(zhì)的過度表達，并認為這種作用和其抗增殖及抗氧化作用有關。Lotze等[11]證明卡維地洛可以阻斷血小板源生長因子導致的擴張型心肌病患者心肌纖維化，延緩心室重構，改善其長期預后。

2.2 抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的激活 CHF時心肌收縮力減弱，心輸出量下降，使SNS和RAAS激活，早期SNS和RAAS激活起一定代償作用，但長期激活可導致心肌肥厚，心肌細胞纖維化，進而出現(xiàn)心力衰竭，并可誘發(fā)心律失常甚至猝死。β-RB能夠從根本上抑制心力衰竭患者SNS和RAAS興奮，而且這種作用遠遠超過它的負性肌力作用所引起的不良反應。長期SNS激活導致室壁重量增加，并且外周血管阻力增加導致室壁張力增加，腎血流量減少使鈉排出量降低，水鈉潴留，心臟負荷增加；去甲腎上腺素導致心肌肥厚，增加心率及心肌收縮力使心肌耗氧量增加，卻減少冠狀動脈對肥厚心肌的血供，引起心肌缺血；SNS激活增加觸發(fā)活動，導致心肌細胞自律性升高心律失常，另外，去甲腎上腺素可增加其他神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性；最后通過刺激終末分化細胞生長和氧化應激，去甲腎上腺素觸發(fā)程序性細胞死亡或凋亡，這些不良反應是通過α1、β1、β2腎上腺素能受體的介導。β-RB通過阻斷β受體、拮抗交感神經(jīng)對心臟的作用，從而抑制上述種種不良反應，改善心臟功能。

2.3 抑制機體炎癥反應 近年來研究表明，炎癥介質(zhì)的過度活化也在心力衰竭的發(fā)展過程中起重要作用[12]。炎癥性細胞因子在調(diào)節(jié)心臟結(jié)構和功能中起重要作用，TNF-α、IL-1β、IL-6在心力衰竭患者循環(huán)和心肌組織中的水平明顯升高，并且與疾病的嚴重程度正相關。試驗發(fā)現(xiàn)[13]，早期應用β-RB治療急性心肌梗死大鼠可以降低心肌TNF-α和IL-1β基因以及蛋白的表達，顯著增加IL-10的表達，IL-10是一種抗炎性細胞因子，可以抑制TNF-α、IL-1β、IL-6的表達并減輕炎癥反應，β-RB治療后心肌組織TNF-α蛋白的表達與心臟功能指標LVEDd呈明顯正相關，提示β-RB改善心功能的作用可能與其降低心肌細胞促炎細胞因子和升高抗炎因子的免疫藥理學作用有關。

2.4 抗心律失常作用 CHF患者由于神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，血漿中兒茶酚胺濃度可顯著升高，減少心肌細胞β受體的密度，毒害心肌，促發(fā)惡性室性心律失常，增加心室顫動和猝死的發(fā)生率。CHF可以并發(fā)各種類型的心律失常，且大多數(shù)心律失?？墒剐阅苓M一步惡化，并與心力衰竭互為因果。β-RB的獨特之處是能夠防治心律失常、顯著降低猝死率，β-RB通過阻斷β受體拮抗SNS，抑制心肌纖維化，改善心肌電重構，并減少觸發(fā)活動，從而防止心律失常的發(fā)生。臨床實踐證明長期應用β-RB能夠降低缺血性心臟病患者室性心律失常的發(fā)生率[5]。β-RB是唯一能通過減少心臟性猝死而降低總死亡率的抗心律失常藥。

2.5 抗缺血作用 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是導致CHF的最主要的心臟疾病，長期應用β-RB有明確的抗心肌缺血作用及預防心肌梗死患者再梗塞的作用。這些益處與β受體阻滯藥能減慢心率，降低心肌耗氧量，并延長心室舒張時間，緩解由于交感神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進引起的冠脈痙攣等作用有關。一項卡維地洛治療心肌梗死后心力衰竭的隨機試驗[14]顯示，卡維地洛能夠改善心肌缺血缺氧，繼而改善心功能。

2.6 抗氧化作用 臨床研究證實心力衰竭過程中有氧自由基的產(chǎn)生，這些高反應性的分子能夠誘導損害性反應如脂質(zhì)過氧化，對心肌膜、鈣離子代謝和β受體腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)引起損害，增加的氧化壓力對心室重構有明顯影響，通過氧自由基刺激心肌細胞生長、凋亡，成纖維細胞增生和基質(zhì)金屬蛋白酶/組織型抑制劑進行調(diào)解抑制膠原重構[15-16]。線粒體是心肌中氧自由基的來源，β-RB是一種強效抗氧化劑，能提供保護線粒體的作用，一項臨床實踐證實卡維地洛具有抗氧化、抗增殖特性，能抑制膠原分解，從而防止心肌進一步重構和擴張[17]。

3 慢性心力衰竭患者應用β受體阻滯藥的潛在不利影響

β-RB具有很強的負性肌力作用，在應用初期可以使血壓下降、心率減慢、左室充盈壓上升、心輸出量下降，尤其在有明顯水鈉潴留、嚴重心力衰竭心功能不穩(wěn)定時使用或加量將導致心臟功能惡化[18]。在β-RB治療早期可引起水鈉潴留，多數(shù)通常沒有癥狀，但可以通過檢測體重發(fā)現(xiàn)，水鈉潴留增加心臟負荷，使心力衰竭惡化，因此醫(yī)生在應用β-RB時應特別關注應用的計量。當心力衰竭嚴重、需要應用正性肌力藥物時，β-RB有可能影響多巴胺、多巴酚丁胺的療效。

4 合理應用β受體阻滯藥

β-RB作為治療心力衰竭的一線藥物，并非利用其短時血流動力學效應，即早期并不緩解癥狀，而是應用β-RB對抗交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)發(fā)揮的長期生物學效應，從而改善遠期預后。

明確了β受體阻滯藥在心力衰竭治療中的重要地位及不利影響后，如何正確使用β受體阻滯藥還需要注意以下兩點:①抓住時機，及時應用。加用β受體阻滯藥時，ACEI劑量不需達標，使用小劑量ACEI聯(lián)合β-RB，優(yōu)于單純增加ACEI劑量；使用利尿藥、普通劑量ACEI后病情穩(wěn)定，無明顯水鈉潴留即可加用β-RB；ACEI與β-RB聯(lián)合應用時，可交錯滴定，以使血壓、心率穩(wěn)定達標；②注意避免β-RB的不合理應用。在臨床實踐中，不合理應用β-RB的情況比比皆是，如仍存在明顯水鈉潴留時開始使用β-RB或增加劑量；仍存在急性心力衰竭時單純?yōu)榭刂菩氖衣识庇谑褂?；開始應用β-RB和加量過程中缺少必要監(jiān)測，盲目使用大劑量；缺乏對癥狀反復或加重的認識和處理經(jīng)驗，簡單將β受體阻滯藥減量或撤藥等。應用β-RB應遵循小劑量開始，逐漸增加劑量，力求達到靶劑量或最大耐受劑量的原則，堅持長期應用。

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