2008至2012年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南變化歷程解讀

王錫山

當(dāng)前，我國(guó)每年結(jié)直腸癌新發(fā)病例已超過(guò)17萬(wàn)，發(fā)病年齡明顯提前(中位發(fā)病年齡為58歲)，較歐美等國(guó)家提前12～18年。而不同醫(yī)院、不同專(zhuān)業(yè)科室對(duì)于腸癌患者診療的認(rèn)識(shí)存在一定的差異，在診療方法的選擇上也缺乏統(tǒng)一性和規(guī)范性，其不僅不利于患者治療效果和生存率的提高，同時(shí)也增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2006年，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)在孫燕院士的倡導(dǎo)下引入中國(guó)，盡管與西方國(guó)家存在人種特點(diǎn)、醫(yī)療體制等方面差異，但NCCN指南仍對(duì)我國(guó)結(jié)直腸癌臨床診治的細(xì)致規(guī)范化具有里程碑的意義。2010年底，首次由衛(wèi)生部公布的我國(guó)《結(jié)直腸癌診治規(guī)范》也吸收了NCCN指南部分內(nèi)容，作為重要參考和推薦。NCCN指南每年都要進(jìn)行內(nèi)容更新，而這些變化往往意味著其是結(jié)直腸癌研究的熱點(diǎn)、難點(diǎn)亦或疑點(diǎn)。為此，我們回顧近5年(2008至2012)指南更新的重點(diǎn)，探討腸癌診治進(jìn)步歷程，以饗同道。

一、病理分期

NCCN指南的應(yīng)用離不開(kāi)TNM分期系統(tǒng)(原發(fā)腫瘤/淋巴結(jié)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，Tumor,Node,Metastases)，該系統(tǒng)是由美國(guó)腫瘤研究聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)和國(guó)際抗癌聯(lián)盟(International Union Against Cancer，UICC)共同制定的標(biāo)準(zhǔn)，即《AJCC腫瘤分期手冊(cè)》，其具有3個(gè)特點(diǎn)：(1)專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)以最新的研究數(shù)據(jù)為依據(jù)進(jìn)行總結(jié)，每6～8年更新一次；(2)完善的系統(tǒng)使用說(shuō)明和規(guī)則解釋?zhuān)ＷC了全球應(yīng)用的一致性；(3)以多學(xué)科綜合治療(multi-disciplinary team MDT)為基礎(chǔ)，涵括了各種分期評(píng)估技術(shù)。2008至2009版的指南采用的是第六版《AJCC腫瘤分期手冊(cè)》，該分期的最大特點(diǎn)是將Ⅱ期和Ⅲ期患者分別分為ⅡA(T3N0M0)、ⅡB(T4N0M0)及ⅢA(T1～2N1M0)、ⅢB(T3～4N1M0)和ⅢC(TxN2M0)，根據(jù)美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)與最終結(jié)果(surveillance epidemiology and end results,SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)資料，1991至2000年就診的19 363例結(jié)腸癌患者中，不同分期的5年生存率分別為93.2%(Ⅰ期)、84.7%(ⅡA期)、72.2%(ⅡB期)、83.4%(ⅢA期)、64.1%(ⅢB期)、44.3%(ⅢC期)和8.1%(Ⅳ期)。

2009年10月14日，《AJCC腫瘤分期手冊(cè)》公布了更新的第七版，2010版的指南采用了此分期標(biāo)準(zhǔn)，并被一直沿用至今。第七版分期強(qiáng)調(diào)腫瘤分期的重要性：“癌癥分期在癌癥抗?fàn)幹邪缪葜P(guān)鍵作用”，并對(duì)Ⅱ期和Ⅲ期患者根據(jù)生存和復(fù)發(fā)狀況進(jìn)一步細(xì)化分期。更新提示，不同病變范圍的T4腫瘤患者預(yù)后不同，因此T4被分為T(mén)4a(腫瘤穿透臟層腹膜表面)和T4b(腫瘤直接侵犯或組織病理可見(jiàn)腫瘤浸潤(rùn)至其他器官或結(jié)構(gòu))。據(jù)此Ⅱ期分為ⅡA(T3N0)，ⅡB(T4aN0)和ⅡC(T4bN0)。

腫瘤衛(wèi)星灶種植受到關(guān)注，并將其定義為腫瘤種植位置特異因子(site-specific factor tumor deposits，TD)，要求對(duì)其結(jié)構(gòu)和數(shù)量加以描述。T1～T2腫瘤，即使沒(méi)有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但是如果存在腫瘤衛(wèi)星灶種植(1個(gè)或多個(gè))，分期仍然定義為N1c。對(duì)于N1和N2患者，淋巴結(jié)浸潤(rùn)數(shù)量對(duì)預(yù)后有重要影響。因此，淋巴結(jié)分期被細(xì)化，包括N1分為N1a(1枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)和N1b(2～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)；N2分為N2a(4～6枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)和N2b(轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)為7枚或更多)。Ⅲ期病例中T4bN1的患者，曾經(jīng)被分期為ⅢB。但是，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)其預(yù)后與ⅢC相近。因此，被重新劃歸ⅢC期。同樣，以往N2全部被劃分為ⅢC期，此次將T1N2a劃分至ⅢA期，T1N2b、T2N2a～b和T3N2a劃分至ⅢB期。M1分為M1a(單一部位轉(zhuǎn)移)和M1b(多個(gè)部位轉(zhuǎn)移)。

2010年指南對(duì)病理報(bào)告的內(nèi)容要求包括腫瘤分化程度、腫瘤浸潤(rùn)深度(T分期)、檢出淋巴結(jié)數(shù)及陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)(N分期)、遠(yuǎn)近切緣及環(huán)周切緣的情況，并將環(huán)周切緣陽(yáng)性定義為腫瘤距切緣<1 mm或<2 mm。而2011年指南除了將環(huán)周切緣陽(yáng)性的定義明確為“腫瘤距環(huán)周切緣≤1 mm”外，還要求報(bào)告“環(huán)周切緣、新輔助治療反應(yīng)評(píng)價(jià)、脈管浸潤(rùn)、神經(jīng)周?chē)?rùn)、淋巴結(jié)外的腫瘤沉積”等內(nèi)容。

精準(zhǔn)分期是判斷結(jié)直腸癌患者預(yù)后最主要的指標(biāo)，其對(duì)治療決策和臨床研究至關(guān)重要。AJCC腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)只是實(shí)體腫瘤臨床應(yīng)用最為廣泛的標(biāo)準(zhǔn)之一，與日本癌癥研究會(huì)腫瘤診治規(guī)約相映生輝，各自從不同的角度為臨床提供了借鑒。但由于種族不同、地域有別以及腫瘤的異質(zhì)性，更新后的標(biāo)準(zhǔn)一定需要接受臨床實(shí)踐的檢驗(yàn)，才能達(dá)到進(jìn)一步完善。

二、手術(shù)治療

回顧5年來(lái)NCCN指南關(guān)于結(jié)直腸癌外科治療原則的變化趨勢(shì)，我們發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療更加細(xì)化。

1.直腸全系膜切除術(shù)(total mesorectal excision,TME)術(shù)式成為標(biāo)準(zhǔn)：1992年英國(guó)Heald教授針對(duì)中低位直腸癌提出的TME理念和技術(shù)成為20世紀(jì)直腸癌治療領(lǐng)域的里程碑。手術(shù)作為直腸癌惟一可能根治的治療手段，達(dá)到完全切除(R0)是根本目的。TME的意義不僅僅在于使術(shù)后局部復(fù)發(fā)率從12%～20%降至4%左右[1]，還在于規(guī)范了腫瘤R0切除手術(shù)范圍，并被確定為中低位直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。因此，近5年來(lái)直腸癌NCCN指南始終推薦經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合切除或低位前切除手術(shù)應(yīng)該遵TME的原則，從而降低環(huán)周切緣陽(yáng)性率。

關(guān)于腫瘤遠(yuǎn)端切除范圍(包括直腸系膜和腸管)，2005年NCCN指南推薦手術(shù)范圍應(yīng)至腫瘤下緣4～5 cm，以達(dá)到充分切除直腸系膜。2006年指南增補(bǔ)了對(duì)于距離肛緣不足5 cm的低位直腸癌，切除腫瘤遠(yuǎn)端腸管1～2 cm是可以接受的，但需術(shù)中冰凍病理檢查證實(shí)切緣陰性。關(guān)于淋巴結(jié)清掃的范圍，指南推薦盡可能切除或活檢清掃范圍以外的臨床可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，若無(wú)臨床可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，不建議擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍。而對(duì)于淋巴結(jié)清掃數(shù)目，盡管尚存在爭(zhēng)議，但指南推薦12枚作為最低檢測(cè)數(shù)量的要求近5年一直未曾改變。

2.經(jīng)肛門(mén)手術(shù)適應(yīng)證：2009年NCCN指南對(duì)建議分期為T(mén)1～2N0M0的直腸癌患者可行經(jīng)肛門(mén)手術(shù)，2010年則嚴(yán)格限定為T(mén)1N0M0。對(duì)于適應(yīng)證明確且能夠在直腸內(nèi)充分顯露的腫瘤，可以進(jìn)行經(jīng)肛門(mén)局部切除。推薦術(shù)式亦逐漸微創(chuàng)化，2007至2010年“可以考慮經(jīng)肛門(mén)微創(chuàng)手術(shù)”變更為2011年“可以考慮經(jīng)肛門(mén)內(nèi)鏡顯微手術(shù)(transanal endoscopic microsurgery，TEM)”。盡管精細(xì)、微創(chuàng)的外科技術(shù)能帶來(lái)更為理想的療效，但卻要求更為精確的術(shù)前分期，以及當(dāng)術(shù)后病理證實(shí)術(shù)前分期被低估后，術(shù)者應(yīng)及時(shí)正確地采取補(bǔ)救措施。

3.腹腔鏡手術(shù)推薦仍為臨床研究：基于COST研究，2005年美國(guó)結(jié)直腸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)與胃腸道內(nèi)鏡外科醫(yī)師協(xié)會(huì)發(fā)表聯(lián)合聲明：對(duì)于可以治愈的結(jié)腸癌患者，由有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)師完成的腹腔鏡結(jié)腸切除術(shù)，可以達(dá)到與開(kāi)放手術(shù)相同的腫瘤相關(guān)生存率[2]。2006年NCCN結(jié)腸癌指南發(fā)布推薦“腹腔鏡手術(shù)可以用于可以治愈的結(jié)腸癌患者”。但是由于缺少證據(jù)支持，NCCN直腸癌指南對(duì)腹腔鏡直腸癌手術(shù)推薦“僅限于臨床試驗(yàn)”，時(shí)至今日，由于腹腔鏡與開(kāi)放直腸癌手術(shù)遠(yuǎn)期療效的對(duì)比研究結(jié)果尚未出爐，2012年指南對(duì)腹腔鏡直腸癌手術(shù)推薦仍未改變。

4.轉(zhuǎn)移性直腸癌外科手術(shù)的地位日趨凸顯：“腫瘤切除+肝轉(zhuǎn)移病灶切除”已成為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastasis，CLM)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。CLM無(wú)法切除的患者5年生存率幾乎為0，而能夠完全切除者則可達(dá)26%～51%。隨著診治理念的更新以及肝臟切除技術(shù)的進(jìn)步，以往受限于肝轉(zhuǎn)移癌分布、數(shù)目、大小的可切除性標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)被摒棄，取而代之以新的標(biāo)準(zhǔn)[3-4]：(1)所有的肝臟轉(zhuǎn)移灶均R0切除后，尚能夠保留足夠的殘余肝(約30%正常肝臟或50%硬化肝臟)；(2)沒(méi)有無(wú)法切除的肝外轉(zhuǎn)移灶?；诖罅垦C醫(yī)學(xué)證據(jù)，2007至2011年NCCN指南關(guān)于CLM手術(shù)不斷更新。對(duì)CLM采取的治療策略推薦愈加積極，總結(jié)如下：(1)肝臟切除是治療可切除CLM的一種治療方法；(2)保留足夠肝臟功能的前提下，應(yīng)根據(jù)病變分布范圍以及解剖位置，對(duì)其進(jìn)行R0切除；(3)原發(fā)腫瘤必須能夠根治性切除，沒(méi)有無(wú)法切除的肝外轉(zhuǎn)移灶，不推薦非R0切除的減瘤手術(shù)；(4)原發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤均應(yīng)行根治性切除，可以同期或分期手術(shù)；(5)若殘余肝體積不足，可以考慮術(shù)前行門(mén)靜脈栓塞或者分期肝切除；(6)手術(shù)切除可以結(jié)合消融技術(shù)，前提是所有轉(zhuǎn)移瘤均能夠被切除或消融；(7)某些患者可以考慮再次切除；(8)初始不可切除或者潛在可切除的病灶，行新輔助治療后應(yīng)該重新評(píng)估其可切除性。

三、化療

1.新輔助化療方案逐步完善：進(jìn)展期直腸癌治療中仍然面臨諸多難題，如增加保肛率、提高R0切除率和遠(yuǎn)期生存率。新輔助治療為解決上述問(wèn)題提供了新的思路。2007年NCCN指南首次推薦在TME手術(shù)前給予新輔助治療，但并未明確指出需要新輔助放療、新輔助化療還是新輔助放化療；以NSABP R-03研究為基礎(chǔ)[5]，2008年指南明確提出針對(duì)TNM Ⅱ期(T≥3)、Ⅲ期(N≥1)病例選擇同步術(shù)前新輔助放化療，推薦以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療與放射治療同期聯(lián)用，除非患者發(fā)生出血、梗阻等并發(fā)癥或者存在新輔助治療的禁忌證，否則均不應(yīng)首選手術(shù)治療。新輔助治療在使患者獲益的同時(shí)也增加了毒副反應(yīng)發(fā)生率，如骨髓抑制、放射性損傷等。NCCN專(zhuān)家組推薦新輔助化放療后應(yīng)休息5～10周再行手術(shù)治療，以盡可能降低化放療毒性對(duì)手術(shù)治療的影響。新輔助治療適應(yīng)證的選擇及療效評(píng)判應(yīng)依據(jù)醫(yī)學(xué)影像和病理學(xué)檢查為基礎(chǔ)。

2.輔助化療更新加快：因迄今為止尚缺乏僅針對(duì)直腸癌化療方案的臨床試驗(yàn)，直腸癌化療方案的推薦更多是參照結(jié)腸癌研究結(jié)果進(jìn)行外推的，因此，《NCCN結(jié)腸癌臨床實(shí)踐指南》與《NCCN直腸癌臨床實(shí)踐指南》中的化療方案及其更新幾乎完全相同。

輔助化療對(duì)Ⅱ期結(jié)腸癌治療方案的選擇一直存在爭(zhēng)議。2008至2010年指南推薦，對(duì)于有高危因素(T4，梗阻，穿孔，分化差，切緣陽(yáng)性或不確定，取樣淋巴結(jié)<1枚,或淋巴管、血管侵犯)的Ⅱ期結(jié)腸癌患者，可行術(shù)后輔助化療，2012年指南新增XELOX方案作為選擇之一。不具有高危因素的Ⅱ期患者術(shù)后可應(yīng)用氟尿嘧啶類(lèi)單藥或參加臨床試驗(yàn)或僅定期隨訪。2010年Gunderson等[6]回顧269例結(jié)腸癌患者臨床資源，發(fā)現(xiàn)伴有神經(jīng)侵犯的Ⅱ期結(jié)腸癌5年生存率明顯降低，2011年指南新增神經(jīng)侵犯也被列為高危因素。2009年，Sargent等[7]開(kāi)展的關(guān)于Ⅱ期結(jié)腸癌化療獲益的研究發(fā)現(xiàn)，dMMR(錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失)是預(yù)后良好的標(biāo)志物，單純手術(shù)后其5年生存率高達(dá) 80%，其次是發(fā)現(xiàn)dMMR的Ⅱ期結(jié)腸癌不但不能從5-氟尿嘧啶(5-FU)的輔助化療中獲益，可能還有相反的作用。因此，從2010年以來(lái)，指南推薦擬行氟脲嘧啶類(lèi)單藥化療的Ⅱ期結(jié)腸癌患者均應(yīng)接受MMR檢測(cè)，如屬于dMMR，則無(wú)需化療，單純觀察即可。

MMR基因突變，DNA重復(fù)單元的插入或缺失而導(dǎo)致MSI高度不穩(wěn)定(MSI-H)及MMR白缺失(dMMR)。因此，dMMR與MSI-H在某種程度上可互為替代。一般而言，癌細(xì)胞分化差是預(yù)后不良的特征，但在MSI-H特性腫瘤中需除外，在依據(jù)組織學(xué)分化的高危因素來(lái)判斷Ⅱ期結(jié)腸癌是否需要輔助化療時(shí),應(yīng)除外MSI-H群體。這就是2012版NCCN指南對(duì)“Ⅱ期結(jié)腸癌高危因素”更新為“具有MSI-H特征的Ⅱ期結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞分化差不再列為高危因素”的主要依據(jù)所在。

指南明確指出，輔助化療對(duì)Ⅱ期結(jié)腸癌患者生存率的改善不足5%，因此在選擇輔助化療方案時(shí)應(yīng)綜合考慮患者意愿、藥物不良反應(yīng)和相關(guān)社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素等。雖然取樣淋巴結(jié)的數(shù)目與患者年齡、性別、腫瘤部位和組織學(xué)分級(jí)有關(guān)，但指南仍建議至少取樣12枚，對(duì)于不足12枚的病例建議復(fù)檢，爭(zhēng)取檢出12枚。

對(duì)于Ⅲ期結(jié)直腸癌患者，F(xiàn)OLFOX一直是腸癌輔助化療的Ⅰ類(lèi)推薦方案，2011年FOLFOX方案更新為首選方案，并增加了FLOX作為替代方案，盡管其3～4度腹瀉明顯增加，但在指南中亦作為Ⅰ類(lèi)方案推薦使用?？ㄅ嗨麨I在近兩年指南中更改較大，2008至2010版NCCN指南輔助化療尚未推薦XELOX方案，僅將卡培他濱單藥作為2A類(lèi)推薦，至2011年指南新增XELOX方案為2A類(lèi)，2012年結(jié)腸癌指南的更新中XELOX提升至結(jié)腸癌輔助化療的Ⅰ類(lèi)推薦方案，同時(shí)，在直腸癌指南更新中，卡培他濱單藥提升至早期直腸癌同步放化療Ⅰ類(lèi)推薦，并成為指南優(yōu)選方案?！?6968試驗(yàn)”顯示XELOX較5-FU/左亞葉酸(levofolieate，LV)在輔助化療中，無(wú)病進(jìn)展間期及總生存率均有顯著提高。

對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，由于治療理念、技術(shù)手段以及有效藥物的更新，包含轉(zhuǎn)移瘤(例如肝、肺)在內(nèi)的R0的mCRC治愈率明顯提高。圍手術(shù)期(術(shù)前新輔助+術(shù)后輔助)化療/放療+根治性切除，已經(jīng)是公認(rèn)治療模式。圍手術(shù)期化療療程共6個(gè)月是目前共識(shí)，但Ⅳ期R0切除術(shù)后輔助化療的方案和藥物的選擇一直存有爭(zhēng)議。一種觀點(diǎn)認(rèn)為，盡管轉(zhuǎn)移瘤可以R0切除，但已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，疾病屬于Ⅳ期，晚期的藥物和方案應(yīng)用于此類(lèi)化療；另外一種觀點(diǎn)則認(rèn)為，Ⅳ期腫瘤R0切除后的化療應(yīng)該參照Ⅲ期疾病的術(shù)后輔助化療。奧沙利鉑是目前Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)藥物，而伊立替康不能用于輔助化療，因此，對(duì)Ⅳ期腫瘤R0切除術(shù)后的輔助化療，爭(zhēng)論焦點(diǎn)在于，是否只能使用含奧沙利鉑的方案(FOLFOX或XELOX)而不能使用含伊立替康的方案(如FOLFIRI)。一直以來(lái)，第一種觀點(diǎn)占主流。在2010年以前的NCCN指南里，轉(zhuǎn)移瘤R0切除后的藥物和方案推薦，一直采用“晚期轉(zhuǎn)移性疾病的有效化療方案”。歐洲癌癥研究治療組織(European Organization for Research and Treatment of Cancer,EPRTC)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)EPOC[8]證明，可切除肝轉(zhuǎn)移患者圍手術(shù)期化療加手術(shù)(術(shù)前術(shù)后各6周期FOLFOX化療)與單純手術(shù)相比，3年無(wú)瘤生存率提高9.2%。這項(xiàng)研究提示，和Ⅲ期結(jié)腸癌一樣，奧沙利鉑能給轉(zhuǎn)移瘤R0切除后Ⅳ期患者帶來(lái)額外獲益。另一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)比較了FOLFIRI和5-FU/LV在mCRC患者肝轉(zhuǎn)移瘤R0切除術(shù)后的輔助化療療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，伊立替康并未帶來(lái)額外生存獲益[9]。學(xué)者漸漸接受Ⅳ期mCRC腫瘤R0切除術(shù)后的輔助化療，應(yīng)參照Ⅲ期結(jié)腸癌來(lái)進(jìn)行，指南也進(jìn)行相應(yīng)的更新。2011年指南推薦，如果接受了新輔助化療并證明有效者重復(fù)新輔助化療，否則推薦FOLFOX。2012年進(jìn)一步更新為，轉(zhuǎn)移瘤直接手術(shù)切除者(含同時(shí)性的原發(fā)瘤切除)術(shù)后輔助化療“完全參照Ⅲ期結(jié)腸癌進(jìn)行”；接受了術(shù)前新輔助化療并證明有效者，重復(fù)術(shù)前化療方案。

3.靶向治療逐漸被認(rèn)可：靶向藥物的問(wèn)世是21世紀(jì)直腸癌診治領(lǐng)域重大研究進(jìn)展之一。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年度進(jìn)展報(bào)告指出“只有那些能夠顯著改變某種癌癥現(xiàn)有治療方式，或者對(duì)患者治療具有重要影響的研究”才能夠入選“重大研究進(jìn)展”。2005至2010年入選結(jié)直腸癌相關(guān)重大研究進(jìn)展共6項(xiàng)，其中5項(xiàng)涉及靶向治療。它們分別是：(1)貝伐單抗可改善結(jié)直腸癌患者生存率(2005年)；(2)伊立替康+亞葉酸鈣+5-FU(FOLFIRI)方案中加入西妥昔單抗可改善結(jié)腸癌結(jié)局(2007年)；(3)西妥昔單抗選擇性用于治療KRAS野生型結(jié)腸癌(2008年)；(4)結(jié)腸癌患者術(shù)后使用貝伐單抗輔助治療不能預(yù)防復(fù)發(fā)(2009年)；(5)BRAF突變預(yù)示轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者預(yù)后不良(2009年)。

目前指南推薦用于直腸癌靶向治療藥物分別為：針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的貝伐單抗(2005)；針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的西妥昔單抗(鼠源性，2006年)和帕尼單抗(人源性，2007年)。目前靶向藥物治療適應(yīng)證僅推薦用于Ⅳ期病例的解救性治療及術(shù)前新輔助治療，而不推薦用于手術(shù)后輔助治療；并建議選擇細(xì)胞毒類(lèi)化療藥物與靶向藥物的聯(lián)合使用，或抗EGFR靶向藥物的單獨(dú)使用(針對(duì)有選擇的患者)。不推薦細(xì)胞毒類(lèi)化療藥物、抗EGFR靶向藥物和抗VEGF靶向藥物三者的聯(lián)合使用。

雖然西妥昔單抗和帕尼單抗的治療靶點(diǎn)是EGFR，但是EGFR的蛋白表達(dá)水平并不能作為抗EGFR靶向治療患者選擇或療效預(yù)測(cè)的指標(biāo)[10]，即便是EGFR表達(dá)陰性的患者仍可能從抗EGFR靶向治療中獲益。因此，檢測(cè)結(jié)直腸癌的EGFR表達(dá)對(duì)預(yù)測(cè)抗EGFR靶向藥物的療效無(wú)實(shí)際意義。指南不推薦EGFR的常規(guī)檢測(cè)，也不建議根據(jù)EGFR檢測(cè)結(jié)果確定或排除抗EGFR靶向藥物治療。研究表明，西妥昔單抗僅對(duì)攜帶野生型KRAS基因的腫瘤患者有效(2008年)[11-12]。2009年指南新增KRAS基因檢測(cè)的內(nèi)容，推薦晚期直腸癌患者檢測(cè)KRAS基因狀態(tài)，使用抗EGFR靶向藥物的指征被嚴(yán)格限定在KRAS基因狀態(tài)為野生型的患者。2010年指南建議對(duì)KRAS基因野生型患者進(jìn)一步檢測(cè)BRAF基因(V600E)突變與否，主要原因是該突變者似乎預(yù)后更差。但由于尚無(wú)充分的研究資料表BRAF基因(V600E)突變者使用EGFR靶向治療無(wú)效[13]，因此至今尚無(wú)對(duì)KRAS基因野生型而B(niǎo)RAF基因突變型患者禁止使用抗EGF靶向藥物的推薦。

基于OPUS研究結(jié)果，NCCN指南在2009年、更新時(shí)首次將FOLFOX/XELOX+西妥昔單抗推薦用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)的一線治療。然而，2009年的大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)COIN研究中[14]，西妥昔單抗聯(lián)合含奧沙利鉑的標(biāo)準(zhǔn)化療方案(FOLFOX或XELOX)未能達(dá)到主要研究終點(diǎn)，OS和PFS均未顯示優(yōu)于單用化療方案，隨后1年，另一項(xiàng)大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究NORDIC Ⅶ試驗(yàn)結(jié)果公布，研究者認(rèn)為，奧沙利鉑可能也不是西妥昔單抗的理想化療配伍，推測(cè)其原因可能是奧沙利鉑通過(guò)快速持續(xù)激活Src而激活表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)通路，從而繞開(kāi)了西妥昔單抗對(duì)EGFR通路的抑制。2010年NCCN指南刪除西妥昔單抗聯(lián)合XELOX方案，2012年指南刪除了FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗治療方案，同時(shí)，對(duì)于不耐受強(qiáng)烈化療的晚期結(jié)直腸癌患者，增加了卡培他濱±貝伐單抗的推薦。

四、放療和放化療

放療和(或)放化療在直腸癌治療中占重要地位,術(shù)前新輔助放療或放化療在局部晚期直腸癌中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。2008版指南推薦在新輔助治療和輔助治療時(shí)采用放化療,而不是單純放療，并推薦同期使用5FU為基礎(chǔ)的化療。放射野應(yīng)包括腫瘤或者瘤床及2～5 cm的安全邊緣、骶前淋巴結(jié)、髂內(nèi)淋巴結(jié)。2009年放射野增加“直腸周?chē)馨徒Y(jié)區(qū)”，新增一條“直腸癌放療推薦適用于距12 cm以下的腫瘤”，并修改了小腸受量。至2011年放射野又再次將“直腸周?chē)馨徒Y(jié)區(qū)”刪除，并新增“肝或肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目局限于幾個(gè)，放療可使用于高度選擇的病例或者臨床試驗(yàn)，放療方法應(yīng)該使用高度適型的方式”，但同時(shí)又強(qiáng)調(diào)“放療不應(yīng)替代手術(shù)切除，3D適型放療，調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)或者立體定位放療刀(stereotactic body radiation therapy，SBRT)僅為3類(lèi)推薦”。此外，指南還建議“所有女性患者都應(yīng)該考慮并使用陰道擴(kuò)張器來(lái)緩解陰道狹窄帶來(lái)的癥狀”。

五、術(shù)后隨訪

對(duì)于術(shù)后隨訪方案，指南有著詳細(xì)并可操作的指導(dǎo)，其不建議PET作為常規(guī)術(shù)后隨訪的手段。在術(shù)后隨訪期間，若癌胚抗原(cancer embryo antigen,CEA)持續(xù)升高但常規(guī)影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)明顯轉(zhuǎn)移灶時(shí),可考慮行PET檢查以明確有無(wú)轉(zhuǎn)移。此外，指南對(duì)生活方式及疾病治療遠(yuǎn)期后遺癥也給予了詳細(xì)的指導(dǎo)。

六、總結(jié)

當(dāng)我們?yōu)槟c癌診療歷程的進(jìn)步而歡欣雀躍時(shí)，應(yīng)當(dāng)記得點(diǎn)滴的臨床醫(yī)學(xué)進(jìn)步，都源自基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)工作者持續(xù)不斷地探索，我們欣喜地看到這5年來(lái)由于《NCCN結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南》在國(guó)內(nèi)的推廣、普及與交流使得我國(guó)腸癌的診治趨于規(guī)范，使得國(guó)內(nèi)各診治中心更容易便捷地整合臨床資源，也使得在拉近與國(guó)際先進(jìn)腸癌診治水平距離的同時(shí)，使國(guó)際同行更愿于傾聽(tīng)我國(guó)學(xué)者的心聲。然而，在感謝NCCN指南于我國(guó)臨床醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)時(shí)，我們也應(yīng)注意到指南中幾乎看不到源于中國(guó)的數(shù)據(jù)，為此，我們應(yīng)當(dāng)在臨床工作中去探索和發(fā)現(xiàn)，以最終讓患者獲益。

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