胰腺老化與消化不良

江 華，耿莎莎

（同濟大學附屬東方醫(yī)院老年醫(yī)學科, 上海 200120）

中國 1999年就已經(jīng)進入老齡化社會，2010年我國第六次人口普查，60歲以上人口已經(jīng)達到總?cè)丝诘?3.26%，65歲以上人口達8.87%，比2000年第五次人口普查分別增長2.93%、1.91%。隨著老齡化速度的加快，對老年性疾病的研究將成為今后研究的熱點。

隨著年齡的增長，人體的各個器官先后發(fā)生老化，胰腺的老化大約開始于50歲以后，表現(xiàn)為重量減輕、體積縮小、組織結(jié)構(gòu)改變、內(nèi)外分泌功能下降及各種酶活性下降等[1,2]，同時好發(fā)各種胰腺疾病。消化不良是老年患者的常見癥狀，很多疾病都可以引起消化不良，找準病因，對癥下藥是治療的關鍵，那么探討消化不良與胰腺老化是否有關聯(lián)，將具有非常重要的臨床意義。

1 胰腺的老化

老化是人體結(jié)構(gòu)及功能隨著時間進行而積累的變化，它是一種正常但不可逆的持續(xù)性過程。隨著年齡的增長胰腺也會發(fā)生老化，表現(xiàn)為大體形態(tài)，組織結(jié)構(gòu)均發(fā)生改變，同時胰腺功能也有所下降，正常的老化不是疾病，但是老化會造成機體功能的改變，引起某種程度的功能障礙。

1.1 大體形態(tài)

胰腺的體積隨著年齡的增長而縮小。Sato等[3]用核磁共振測量胰腺（胰頭部、胰體、胰尾）的前后徑，將測量人群分為4組：20～39歲，40～59歲，60～79歲和≥80歲，測量結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長胰腺的前后徑逐漸減小（P＜0.05）。胰腺的重量隨著年齡增長逐漸減輕，在30歲時最重,約60～100 g,50歲以后開始減輕, 80歲時可減到40 g左右。胰腺重量減輕與胰腺細胞減少、細胞萎縮有關。Glaser等[4]分析了18～91歲正常人的胰管直徑超聲測量結(jié)果,發(fā)現(xiàn)胰管直徑隨著年齡增長而逐漸增加,但都不超過3 mm，并認為即使是老年人超過3 mm也是一種病態(tài)現(xiàn)象。而 Hastier等[5]采用內(nèi)鏡逆行胰管造影（endoscopic retrograde pancreatography, ERP）對胰管進行測量，同樣發(fā)現(xiàn)胰管管徑隨年齡增長是增加的，但其測量結(jié)果超過3 mm，估計與ERP測量準確性低有關。胰腺超聲隨著年齡的增加回聲逐漸增強，年輕人胰腺回聲低于或與肝臟回聲接近，而老年人大多回聲明顯高于肝臟[4]，提示我們老年人胰腺回聲增強屬于正常現(xiàn)象。

1.2 組織結(jié)構(gòu)

纖維化是胰腺老化的主要表現(xiàn)，彌漫性纖維化隨著年齡的增長而日趨嚴重。腺管上皮由柱狀化生為復層扁平細胞,血管壁肥厚、硬化，在血管周圍有豐富的含脂褐素細胞。由于老化和血管硬化導致胰腺腺泡細胞萎縮, 50歲后可減少至60%；腺細胞空泡化，酶原顆粒減少,微小脂肪顆粒沉著。胰腺的組織結(jié)構(gòu)隨年齡增加而呈現(xiàn)漸進性畸變，同時胰腺體積密度和B細胞密度隨老化而增加，并可見到胰島結(jié)構(gòu)受破壞，并融合成大的胰島細胞團。胰島內(nèi)非B細胞群不因年齡不同而出現(xiàn)明顯定量變化[6]。

1.3 功能變化

胰腺兼有內(nèi)分泌功能和外分泌功能，隨著年齡的增長，其功能相應發(fā)生變化，在此我們重點探討一下胰腺外分泌功能的增齡性變化。隨著年齡的增加，胰腺的基礎外分泌功能無明顯改變。Miyasaka等[7]分別測量年幼小鼠（6個月、12個月）和年老小鼠（24～27個月）總胰液分泌量、最大碳酸氫鹽分泌量和蛋白分泌量，發(fā)現(xiàn)其年齡組間差別P值分別為：P＞0.25；0.1＜P＜0.25；0.05＜P＜0.1，差異均無統(tǒng)計學意義，故得出老化胰腺基礎外分泌功能無明顯減退。Gullo等[8]對69名老年人（66～88歲）和 36名年輕人（21～57歲）采用熒光素試驗檢測胰腺外分泌功能，與動物實驗得出相同結(jié)果，兩組間差異無統(tǒng)計學意義。

但隨著年齡的增長，胰腺外分泌功能儲備能力是下降的。Miyasaka[7]用不同劑量的膽囊收縮素-8（cholecystokinin-8,CCK-8）刺激胰腺，發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長胰液分泌量是減少的（P＜0.01），差異有顯著的統(tǒng)計學意義。在人體中，日本學者Ishibashi[9]測量不同年齡組人群的總胰液分泌量、最大碳酸氫鹽分泌量和淀粉酶分泌量，發(fā)現(xiàn)胰酶分泌量呈現(xiàn)逐漸降低趨勢,而胰液分泌量及最大碳酸氫鹽分泌量則呈現(xiàn)類拋物線改變，均P＜0.01。因此，目前較為一致的看法是胰腺老化主要影響胰腺外分泌的儲備能力,使其受損甚至喪失,而對基礎胰腺分泌影響不大。對于老化胰腺外分泌功能減退的機制研究甚少，Poston[10]在研究中發(fā)現(xiàn)胰腺外分泌功能下降可能與CCK-受體數(shù)量的減少和胰腺腺泡細胞減少相關，具體機制尚需要大量實驗研究來明確。

1.4 胰腺老化機制

老化是指在正常狀況下生物發(fā)育成熟后,隨年齡增加,自身機能減退,內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定能力與應激能力下降,結(jié)構(gòu)、組分逐步退行性變,趨向死亡,不可逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。

關于胰腺老化機制的研究目前并不多，有研究發(fā)現(xiàn)端粒的縮短與胰腺老化相關。Ishii等[11]測量72例受試者端粒的長度，結(jié)果如下：0～24歲（13.5±1.5）kb，25～49 歲（12.3±0.7）kb，50～74 歲（11.3±2.5）kb，75～100歲（10.7±1.8）kb，端粒的長度隨著年齡增長逐漸縮短，且進一步組與組間比較分析發(fā)現(xiàn)，第一組與第三組，第一組與第四組差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。von Figura等[12]也發(fā)現(xiàn)端粒酶的缺失會導致胰腺外分泌部分再生能力下降。

除此之外，還有研究發(fā)現(xiàn)胰腺老化后再生能力下降，磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B, pAkt）表達下降。Watanabe[13]手術切除幼鼠與年老小鼠的部分胰腺，觀察其胰腺再生能力，發(fā)現(xiàn)幼鼠胰腺的再生能力明顯強于年老小鼠，作者并進一步用Western blot和光密度分析對pAkt蛋白定量，發(fā)現(xiàn)年老小鼠pAkt的表達明顯低于幼鼠，進而提出胰腺的老化可能與pAkt表達下降有關。胰腺老化機制的研究尚且缺乏，具體機制尚待進一步研究。

2 消化不良

2.1 定義與病因

消化不良是指一組表現(xiàn)為上腹部疼痛或燒灼感、餐后上腹飽脹和早飽感的癥候群,可伴食欲不振、噯氣、惡心或嘔吐等。消化不良從病因上可分為：器質(zhì)性消化不良和功能性消化不良。消化系統(tǒng)的良惡性疾病均可引起器質(zhì)性消化不良, 消化系統(tǒng)以外的疾病如糖尿病、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭、甲狀腺功能亢進癥等也是器質(zhì)性消化不良的病因，除此之外某些藥物如非甾體抗炎藥、茶堿、選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑、口服抗生素和補鉀劑等均可引起消化不良癥狀。功能性消化不良的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前較為明確的病因包括：運動功能障礙[14,15]，內(nèi)臟高敏感性[16]，胃酸分泌增多[14]，幽門螺桿菌感染，精神心理因素等。

2.2 老年消化不良的特點

2.2.1 器質(zhì)性消化不良為主 Pilotto等[17]調(diào)查了445名老年消化不良患者的病因，發(fā)現(xiàn)63.8%的患者為器質(zhì)性疾病（包括食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃癌、進食性胃炎等），僅有 36.2%的患者無病理變化，故老年消化不良患者以器質(zhì)性消化不良為主，應注意老年患者器質(zhì)性疾病的篩查，特別是有警報征象者（如消瘦、貧血、上腹包塊、頻繁嘔吐、嘔血或黑便、年齡＞40歲的初發(fā)病者、有腫瘤家族史等），建議及時行相關檢查。

2.2.2 老年功能性消化不良主要原因為動力異常老年人功能性消化不良是指有消化不良癥狀,又能夠排除潰瘍病、胃癌、膽道疾病等其他器質(zhì)性疾病。功能性消化不良原因很多，首先為胃腸道動力障礙，研究表明, 運動功能障礙是功能性消化不良的主要發(fā)病基礎, 約 40%的功能性消化不良患者存在胃排空延遲[15], 可能與胃電節(jié)律紊亂有關；其次幽門螺桿菌感染者的消化不良也歸為功能性消化不良；有些老年人容易受到外界因素的影響, 出現(xiàn)精神緊張、焦慮、失眠等, 導致大腦皮層功能失調(diào), 影響消化功能。除此而外, 老年人常?；加衅渌圆? 如果治療不及時或治療不當, 或者服用某些藥物（如阿司匹林、消炎痛、地高辛、紅霉素等）也可造成消化不良。

這些病因并不是獨立的，而是相互作用的，而且發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟高敏感性、自主神經(jīng)失調(diào)、幽門螺桿菌感染、社會心理因素、神經(jīng)激素功能異常等均可以引起胃腸道動力異常，最終導致消化不良。因此，動力異常是老年人消化不良的主要原因。

2.3 胰腺老化與老年人消化不良的關系

胰腺老化不是消化不良的主要原因。首先，老年人消化不良主要為器質(zhì)性消化不良，而胰腺老化引起的消化不良屬于功能性消化不良，其本身就不是老年人消化不良的主要原因；其次，功能性消化不良病因復雜，運動功能障礙、內(nèi)臟高敏感性、自主神經(jīng)失調(diào)、幽門螺桿菌感染、社會心理因素、神經(jīng)激素功能異常等等均可引起消化不良，但其主要發(fā)病基礎為胃腸道動力異常，而不是胰腺外分泌功能不足。另外，老化胰腺不足以引起消化不良的臨床癥狀。研究[7,8]證明隨著年齡增長，胰腺基礎外分泌功能無明顯改變，盡管老化胰腺的儲備功能有所下降，但由于老年人飲食相對減少，通常不足以引起臨床癥狀。Gullo等[8]對69名老年人（66～88歲）和 36名年輕人（21～57歲）采用熒光素試驗檢測胰腺外分泌功能，結(jié)果兩組間胰腺外分泌功能無顯著差別，并特別指出不會影響老年人的消化功能，再次驗證了這個觀點。

綜上所述，老年人消化不良主要為功能性病變，治療上應主要促進胃腸動力，而不是補充胰酶。隨著人口老齡化的不斷加劇，老化相關性疾病將成為研究的熱點，目前關于胰腺老化與消化不良的研究資料尚很缺乏，胰腺老化作為老齡化相關疾病的重要組成部分還有很多需要研究的方面,因此具有很好的前景。

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