胰腺癌放射治療進展

李建軍 郭曉鐘 趙欣宇 李宏宇

胰腺癌放射治療進展

李建軍 郭曉鐘 趙欣宇 李宏宇

胰腺癌治療效果極差，總的5年生存率僅為2%～3%，外科手術(shù)是目前唯一可能治愈的治療手段，但初診胰腺癌手術(shù)切除率不到20%，中位生存期只有15～19個月，5年生存率僅20%左右，局部及區(qū)域復(fù)發(fā)率高達50%～86%[1]。放化療是局部晚期和遠處轉(zhuǎn)移胰腺癌患者的主要治療手段。早期常規(guī)放療療效欠佳，近年來隨著放療技術(shù)的提高以及多種放療方法的應(yīng)用，無論是對可手術(shù)切除的胰腺癌，還是不可手術(shù)切除的局部晚期胰腺癌，放療的價值均得以提升，其應(yīng)用現(xiàn)狀也備受關(guān)注。

一、術(shù)前放療

美國學(xué)者Evans等[2-3]早期完成的一系列回顧性或前瞻性Ⅱ期臨床研究結(jié)果均未顯示術(shù)前誘導(dǎo)放化療可提高手術(shù)切除后胰腺癌患者的生存率。Hoffman等[4-5]的研究結(jié)果表明，術(shù)前放療±化療治療胰腺癌的局部復(fù)發(fā)率為9%～20%，而治療導(dǎo)致的并發(fā)癥和病死率均在可接受的范圍。Kim等[6]的研究結(jié)果顯示，常規(guī)放療和5-FU化療僅有8%～13%的不可切除病變轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐∽?，用總?0 Gy、每次3 Gy取代總量(45.0～50.4)Gy、每次1.8 Gy，縮短術(shù)前過程，顯示相似的生存曲線，而且沒有明顯增加手術(shù)病死率和并發(fā)癥。MDACC腫瘤中心[7]分析了132例1990至1999年間治療的可手術(shù)切除的術(shù)前放化療患者，得到了相同的研究結(jié)果。2003年，Ammori等[8]對67例局部晚期患者行放療和吉西他濱化療，隨后17例進行手術(shù)探查，其中9例行Whipple手術(shù)，術(shù)后中位生存期17.6個月，同期未行手術(shù)組中位生存期為11.9個月。Talamonti等[9]報道的Ⅱ期臨床研究中，20例潛在可手術(shù)切除的胰腺癌患者全部完成了術(shù)前36 Gy/15次的放療和足量吉西他濱(1 000 mg/m2，第1天和第8天，每3周為一周期)的同步化療，放化療結(jié)束后，影像學(xué)提示3例患者獲得部分緩解，16例病灶穩(wěn)定，l例進展；17例患者接受了手術(shù)切除，其中16例切緣陰性，l例獲病理完全緩解，3例僅有鏡下殘留。雖然在該研究中僅采用累及野照射，未行淋巴結(jié)預(yù)防性放療，但隨訪18個月后，僅2例患者出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)。Evans等[10]報道的Ⅱ期臨床研究共納入86例胰頭癌患者，每周吉西他濱單藥化療并同步放療，30 Gy/10次，結(jié)果13例患者因疾病進展或一般情況差未行手術(shù)治療，全組病例中位生存期為22.7個月，接受手術(shù)治療的患者中位生存期為34個月，未接受手術(shù)治療者為7個月，5年生存率則分別為36%和0。Varadhachary等[11]報道的Ⅱ期臨床研究，同步化療采用吉西他濱與順鉑的聯(lián)合方案，放療仍為30 Gy/10次。入組的90例患者中，79例完成了術(shù)前同步放化療，52例接受了胰十二指腸切除。全組病例中位生存期為17.4個月，接受術(shù)前同步放化療患者的中位生存期為18.7個月，接受胰十二指腸切除的患者中位生存期為31個月，未接受手術(shù)的患者中位生存期為10.5個月。最近Stessin等[12]對1994至2003年監(jiān)測的流行病學(xué)最終結(jié)果數(shù)據(jù)進行了回顧性分析，研究的終點是總生存率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對可手術(shù)切除胰腺癌患者，新輔助放療、輔助放療與未接受放療相比，中位總生存期分別為23、17和12個月。從現(xiàn)有的Ⅱ期臨床和回顧性臨床研究看，胰腺癌為放射中等敏感性腫瘤，術(shù)前放療(聯(lián)合化療)耐受性良好，其應(yīng)用前景好，但需要多中心大宗病例的隨機對照Ⅲ期臨床研究進一步證實。

二、術(shù)中放療

電子束術(shù)中放射治療(intra-operative radiotherapy, IORT)是將高能加速器產(chǎn)生的高能電子線通過限光筒引導(dǎo)到需要照射的部位進行照射，避開周圍敏感組織和器官，理論上可給術(shù)后易復(fù)發(fā)區(qū)瘤床較高的靶區(qū)劑量。1994年Zerbi等[13]比較了Whipper′s手術(shù)+術(shù)中放療和Whipper′s的治療效果，結(jié)果表明術(shù)中放療可顯著降低局部復(fù)發(fā)率，但沒有提高總生存率。Neoptolemos等[14]研究顯示，IORT可降低局部復(fù)發(fā)率50%,而不增加手術(shù)病死率和并發(fā)癥，因照射野外的高轉(zhuǎn)移率對長期生存影響很小。2001年Reni等[15]分析了IORT對不同分期胰腺癌的作用，對于早期胰腺癌，接受Whipper′s手術(shù)+術(shù)中放療者局部復(fù)發(fā)率、5年生存率分別為27%、22%，未接受術(shù)中放療者為60%和6%，前者顯著優(yōu)于后者。但也有部分學(xué)者認為術(shù)中放療+外照射與單純外照射比，不延長患者生存期，并且不良反應(yīng)顯著。

雖然術(shù)中放療可以顯著降低胰腺癌的局部復(fù)發(fā)率，但也可導(dǎo)致較高的治療并發(fā)癥，如消化道潰瘍、穿孔、十二指腸纖維化和胰腺壞死，這些不良反應(yīng)提示單次放療劑量應(yīng)有所限制。術(shù)中放療劑量不能一次給予20 Gy以上的劑量，照射野內(nèi)包括胃或腸道，單次劑量應(yīng)低于12.5 Gy。

迄今為止許多醫(yī)院仍不具備術(shù)中放療設(shè)備，個別單位的小樣本研究報告很難明確術(shù)中放療在不同期胰腺癌中的治療效果，因而目前無法確切評估術(shù)中放射治療的療效。

三、術(shù)后放療

近30年來的研究表明，局部區(qū)域性復(fù)發(fā)是胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要形式之一。對于可手術(shù)切除胰腺癌患者，術(shù)后輔助放化療成為可手術(shù)切除胰腺癌的標準治療模式，但胰腺癌根治術(shù)后是否應(yīng)常規(guī)施行輔助聯(lián)合放化療目前尚存爭議。

1987年，美國胃腸道腫瘤研究組(GITSG)率先發(fā)表了一篇胰腺癌術(shù)后治療具有里程碑意義的文章。研究結(jié)果顯示，R0切除后隨機接受2個療程、劑量各為20 Gy的常規(guī)放療(即總劑量40Gy，2個療程間休息2周)聯(lián)合5-FU化療的患者中位生存期、2年和5年生存率均高于單純手術(shù)組，分別為20個月比11個月、43%比18%和19%比5%，并具有統(tǒng)計學(xué)意義[16]。這是人們首次認識到胰腺癌的術(shù)后輔助治療可以延長生存率。美國學(xué)者隨后又進一步驗證了上述結(jié)果[17-18]，但此項研究放療及化療后的局部復(fù)發(fā)率高達30%～50%，提示放療劑量不足。與北美學(xué)者研究結(jié)果不同，歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)4089l試驗得出了陰性的結(jié)果。該研究將208例胰十二指腸切除術(shù)后的胰腺癌患者隨機分為輔助放化療組和觀察組，結(jié)果顯示，前者的中位生存期、2年和5年生存率均高于后者，分別為17.1個月比12.6個月、37%比23%和20%比10%，但均未達統(tǒng)計學(xué)差異[19]。由于20%放化療組患者術(shù)后未能完成放化療，故該研究的統(tǒng)計結(jié)果不能令人信服。Garofalo等[20]對該試驗重新進行了統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果顯示，對胰頭癌患者，術(shù)后輔助放化療較單純手術(shù)提高了14%的2年生存率(從23%上升到37%)，且有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.049)。歐洲胰腺癌研究組1(ESPAC-1)發(fā)表了一項歐洲多中心隨機臨床研究，結(jié)果未能證實放療在胰腺癌術(shù)后輔助放化療中的價值。該研究共入組541例胰腺癌切除術(shù)后患者，隨機分為觀察組、輔助化療組、輔助放化療組。結(jié)果顯示，輔助化療可顯著提高2年及5年生存率，但聯(lián)合放化療則未顯示療效[21]。由于該研究設(shè)計的不足及實施過程的不規(guī)范，其結(jié)果未被北美大多數(shù)腫瘤治療中心接受。

吉西他濱不僅作為細胞毒藥物用于胰腺癌治療，臨床前研究結(jié)果還顯示了其放射增敏效應(yīng)[22]。2008年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)/美國放射腫瘤學(xué)會(ASTRO)對RTOG-9704進行了初步研究，比較了胰腺癌根治術(shù)后標準輔助治療(放療聯(lián)合同步5-FU化療)前后分別加用1、4個療程的吉西他濱化療[1000 mg/(m2·周)，3周為一療程]與標準輔助治療前后分別加用5-FU化療的差異[23]，放療劑量均為50.4 Gy(常規(guī)分割)。結(jié)果顯示，381例胰頭癌接受吉西他濱化療者中位生存期、3年生存率分別為20.6個月、32%，接受5-FU者為16.9個月和21%，前者顯著優(yōu)于后者，但對胰體、胰尾癌患者的預(yù)后無明顯影響。Corsini等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，在472例胰腺癌手術(shù)切除患者中，接受術(shù)后輔助放療者(50.4 Gy/28F，98%的病例接受了5-FU為基礎(chǔ)的同步化療)中位生存期、2年生存率、5年生存率分別為25.2個月、50%、28%，未接受術(shù)后輔助放療者為19.2個月、39%和17%，前者顯著優(yōu)于后者。Herman等[25]研究的的616例病例中，接受術(shù)后輔助放療者中位生存期、2年生存率、5年生存率分別為21.2個月、43.9%、20.1%，未接受術(shù)后輔助放療者為14.4個月、31.9%和15.4%。Hsu等[26]發(fā)表了兩者聯(lián)合研究結(jié)果的最新數(shù)據(jù)，進一步證實胰腺癌術(shù)后患者，不論手術(shù)切緣狀況、原發(fā)腫瘤大小、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度等，均能從術(shù)后輔助放療中獲益。

多數(shù)文獻提示術(shù)后放化療較單純化療提高了總生存率，而含吉西他濱的放化療聯(lián)合方案提高了無瘤生存期，推薦含吉西他濱的化療與放療聯(lián)合可作為手術(shù)切除胰腺癌患者的輔助治療模式。目前美國放射腫瘤學(xué)協(xié)作組(radiation therapy oncology group，RTOG)主導(dǎo)的胰腺癌輔助治療的相關(guān)研究仍采用聯(lián)合放化療作為標準治療模式。聯(lián)合放化療是胰十二指腸切除術(shù)(R0)后的標準輔助治療手段，局部進展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer，LAPC)根治術(shù)后應(yīng)考慮輔助聯(lián)合放化療。鑒于僅接受R2切除患者的生存期與僅接受聯(lián)合放化療而未接受根治性手術(shù)者相同[27]，對手術(shù)切除不完全的胰腺癌患者而言，術(shù)后同樣應(yīng)接受聯(lián)合放化療，但具體方案應(yīng)參考無法手術(shù)患者的治療策略。

四、局部晚期不能手術(shù)切除胰腺癌的放療

早期的臨床研究表明，單純放療對局部進展期胰腺癌(LAPC)患者的疼痛和梗阻癥狀有較好的姑息治療作用，與最佳支持對癥治療相比，單純放療也可延長局部晚期不能手術(shù)切除胰腺癌患者的生存期，但單純放療的療效不盡人意。目前以吉西他濱為基礎(chǔ)的同步放化療已作為局部晚期不能手術(shù)切除胰腺癌標準的推薦治療手段之一。但即便如此，目前放療在此類胰腺癌中的治療價值仍有爭議。

1981年美國胃腸腫瘤研究組(GITSG)完成的一項隨機臨床研究結(jié)果顯示，總劑量為40 Gy或60 Gy的常規(guī)放療聯(lián)合同步5-FU化療，較單一放療可明顯延長中位生存期(8.3個月比11.3個月比5.5個月)[28]。接受鏈脲佐菌素、絲裂霉素和5-FU(SMF)方案聯(lián)合化療+放療組的中位生存期與生存率不及僅接受5-FU單藥聯(lián)合放療的患者。故長期以來無法手術(shù)的胰腺癌治療均以5-FU單藥同步聯(lián)合常規(guī)外放療為主。接受該治療方案患者的1年和2年總生存率分別為40%和20%，中位生存期約11個月。Chauffert等[29]比較了局部晚期不能手術(shù)切除胰腺癌患者放化療聯(lián)合治療和單純化療的療效，得出了陰性結(jié)果，即放化療聯(lián)合治療不僅不優(yōu)于單純化療，甚至較單純化療對生存期還存在負面作用。由于該研究中放療劑量過高(60 Gy)，同步放化療中化療方案過于強烈(5-FU聯(lián)合順鉑)，Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率高，以至于在初期報道后即過早關(guān)閉。

吉西他濱聯(lián)合放療對無法手術(shù)的局部進展期胰腺癌的療效已獲相關(guān)臨床研究結(jié)果支持。2007年Hugllet等[30]報道的Ⅱ～Ⅲ期臨床研究中，局部晚期不能手術(shù)切除的胰腺癌患者先接受3個月以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療，化療結(jié)束后，對一般狀況較好且腫瘤無進展的患者，采用同步放化療。結(jié)果顯示，接受放療者與未接受放療者中位生存期分別為15個月和11.7個月，而接受吉西他濱化療后疾病進展的患者中位生存期僅為4.5個月。為了更加明確放療在局部晚期不能手術(shù)切除胰腺癌治療中的作用，Huguet等[31]對局部晚期不能手術(shù)切除的胰腺癌患者的放化療進行了定性的系統(tǒng)回顧分析。結(jié)果顯示，對局部晚期不能手術(shù)切除胰腺癌患者，放化療聯(lián)合治療或者單純化療與最佳支持對癥治療相比延長了總生存率；就總生存率而言，放化療聯(lián)合治療并不優(yōu)于單純化療，且增加了相應(yīng)的不良反應(yīng)。因而認為，盡管目前對局部晚期不能手術(shù)切除胰腺癌的治療無金標準，但有兩種治療手段可供選擇，即以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療或以吉西他濱為基礎(chǔ)的放化療。

因為早期發(fā)表的一系列研究均使用了常規(guī)外放療，因此限制了吉西他濱用量及放療劑量。2003年中國臺灣的一項隨機研究比較了以三維適形照射為基礎(chǔ)的同步化療藥物5-FU與吉西他濱的療效。結(jié)果表明，吉西他濱放化療組無論在治療反應(yīng)率(50%比12.5%,P=0.005)、中位進展時間(7.1個月比2.7個月，P=0.019)和中位生存期(14.5個月比6.7個月，P=0.027)均顯著高于5-FU放化療組[32]。2008年Small等[33]完成了前瞻性Ⅱ期臨床研究報道，39例分期不同的進展期胰腺癌患者接受標準劑量(1 000 mg/m2)的吉西他濱化療，聯(lián)合總劑量為45 Gy的三維適形放療(3D-CRT)。結(jié)果顯示，聯(lián)合放化療顯著改善了患者預(yù)后，獲完全切除、臨界不可切除及無法切除患者的1年總生存率分別為94%、76%和47%。另一項韓國研究同樣使用了3D-CRT(總劑量45 Gy)聯(lián)合標準劑量吉西他濱治療41例無法手術(shù)的進展期胰腺癌患者，1年和2年總生存率分別為63.3%和27.9%[34]。美國東部合作腫瘤學(xué)小組(ECOG)完成的Ⅲ期隨機臨床研究(E4201)結(jié)果進一步顯示，總劑量為50.4 Gy的放療同步聯(lián)合吉西他濱[600 mg/(m2·周)，共6周]輔助治療，較單一吉西他濱化療顯著延長生存期[35]。此外，2007年Saif等[36]完成的一項Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，1 600 mg/(m2·d)的卡培他濱(第l～5天，共6周)聯(lián)合同步放療(50.4 Gy，常規(guī)分割)，繼以輔助卡培他濱2 000 mg/(m2·d)，2周治療加l周休息為一療程，直至腫瘤進展，聯(lián)合放化療完成后20%患者部分緩解，65%疾病穩(wěn)定，1年總生存率為58%。

據(jù)目前已知的最佳臨床證據(jù)，建議對無法手術(shù)的胰腺癌患者考慮使用吉西他濱聯(lián)合3D-CRT或有強度調(diào)控放射(IMRT)治療。對無法接受吉西他濱治療的患者仍可考慮采用以卡培他濱或5-FU為基礎(chǔ)的同步聯(lián)合放化療。雖然同步聯(lián)合放化療較單一治療更具療效優(yōu)勢，但因胰腺部位深且鄰近重要臟器，針對胰腺癌的放療劑量較為局限，通常介于45～54 Gy。高劑量的常規(guī)外放療(包括3D-CRT)在同步使用吉西他濱化療時可能導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng)。放療劑量的限制目前被認為是胰腺癌輔助放化療及“根治性”放化療后療效不佳的主要因素之一，隨著自適應(yīng)放射治療(ART)、圖像引導(dǎo)放射治療(IGRT)等放療技術(shù)的不斷發(fā)展，腫瘤局部可接受的劑量也會不斷提高。此外，提倡多學(xué)科整合的治療策略，也是進一步提高進展期胰腺癌總體療效的發(fā)展方向。

五、其他放射治療方法

1989年RTOG研究組報道了中子治療局部晚期不能手術(shù)切除胰腺癌的隨機分組研究，與常規(guī)放療相比無明顯優(yōu)勢[37]。鑒于中子治療后對延長生存期效果不明顯，并常出現(xiàn)頑固性消化道潰瘍的嚴重并發(fā)癥[38]，近年來歐美國家很少再進行胰腺癌的中子治療研究。經(jīng)皮穿刺碘125粒子植入或術(shù)中粒子植入放療對延長生存期有一定作用，且止痛效果明顯[39]，但由于技術(shù)復(fù)雜，存在精確定位問題，同時常造成消化道出血、胰腺炎和胰瘺的并發(fā)癥，僅在少數(shù)醫(yī)院使用，沒有大樣本病例的臨床報道。

以外科手術(shù)切除為主導(dǎo)的胰腺癌治療經(jīng)過了半個多世紀，療效不佳，進展甚微，表明了胰腺癌特殊的解剖部位和生物學(xué)特性限制了手術(shù)的作用。隨著現(xiàn)代放療技術(shù)的進展和治療效果的提高，采用局部放療+化療或藥物靶向治療，創(chuàng)傷更小，對胰腺癌的療效更高，值得進一步深入研究，以期達到更好的治療效果。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.04.024

遼寧省教育廳資助(L2010627)

110001 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科(李建軍)；沈陽軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科(郭曉鐘、李宏宇)；中國醫(yī)科大學(xué)94級七年制(趙欣宇)

李建軍，Email:13309883641@163.com

2011-09-13)

(本文編輯：呂芳萍)