楊 萍 謝媛媛

（浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）

硒是人體必需的微量元素，由瑞典化學(xué)家Berzeliu于1818年首次發(fā)現(xiàn)［1］。有機(jī)硒化合物如含硒雜環(huán)、硒醚、硒氰等具有抗氧化、抗炎、防癌、抗癌等作用［2］，其中依布硒啉、硒唑呋喃和苯基氨乙基硒已用于臨床研究，并取得了很好的療效［3］。此外，硒作為O，S的同主族元素，在藥物設(shè)計(jì)中是O，S的生物電子等排體，含氧及硫元素藥物的硒類似物可作為有機(jī)硒藥物的一大來(lái)源。

近年來(lái)，由于硒雜環(huán)化合物表現(xiàn)出廣泛的生物活性，其合成研究受到越來(lái)越多的關(guān)注［4］，開(kāi)發(fā)出了各種硒雜環(huán)化合物的合成方法，包括以無(wú)機(jī)硒及其化合物、硒代酰胺、硒脲、異硒氰酸酯、硒代醛等作為硒的來(lái)源，為篩選具有生物活性的有機(jī)硒化合物提供了豐富的候選物。

雖然文獻(xiàn)報(bào)道的含硒雜環(huán)化合物豐富多樣，但目前只有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)過(guò)硒唑酮的合成方法［5-6］，只有兩篇文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)過(guò)2-亞胺基-1，3-硒唑-4酮化合物的合成［7-8］。

異硒氰酸酯是在20世紀(jì)中期被開(kāi)發(fā)出來(lái)的，具有合成簡(jiǎn)便、低毒、安全、相對(duì)穩(wěn)定、反應(yīng)性高等優(yōu)點(diǎn)［9］，已廣泛應(yīng)用于硒唑、硒嗪、硒唑酮、硒嗪酮、環(huán)噁硒烷等硒氮、硒氧雜環(huán)化合物的合成。本文以異硒氰酸酯、芐胺、氯乙酰氯為原料，三乙胺作縛酸劑來(lái)合成2-亞胺基-1，3-硒唑-4-酮類化合物（3a～3j，Scheme 1），反應(yīng)條件溫和，只需在室溫下攪拌，而且反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單。在此采用一鍋法反應(yīng)，避免了活潑中間體硒脲的分離，簡(jiǎn)化了反應(yīng)操作，提高了反應(yīng)收率。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

儀器為Varian-400 Mercury Plus（400MHz）核磁共振儀，Thermo Finnigan LCQ Advantage（ESI）質(zhì)譜儀，Nicolet Aviatar-370紅外分光光度計(jì)，Büchi B-540熔點(diǎn)儀。

原料異硒氰酸酯按文獻(xiàn)10制備，其它所用試劑均為市售化學(xué)純。

1.2 合成部分

1.2.1 2-亞胺基-1，3-硒唑-4-酮的合成（以3a為例）：

苯基異硒氰酸酯0.182g（1mmol）加入到50mL兩口反應(yīng)瓶中，加入20mL二氯甲烷，開(kāi)啟磁力攪拌，然后加入芐胺0.107g（1mmol），繼續(xù)攪拌，生成中間體硒脲。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待原料反應(yīng)完后，向反應(yīng)體系中加入三乙胺0.252g（2.5mmol），氯乙酰氯0.112g（1mmol），室溫下攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后，硅膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯=4：1），得白色固體3a 0.28g，收率85％。

用類似方法合成3b～3j。

3a：白色固體；收率：85％，M.p.101.1℃～101.9℃；IR（KBr）：vmax=2950，1702，1636，1592，1375，1149，1078，756，694cm-1；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ=7.49（d，J=6.8Hz，2H，ArH），7.34～7.27（m，5H，ArH），7.13（t，J=7.2Hz，1H，ArH），6.91（d，J=7.6Hz，2H，ArH），5.05（s，2H，CH2），3.83（s，2H，CH2）；13CNMR（100MHz，CDCl3）：δ=172.8，149.9，149.0，135.9，129.2（CH×2），128.8（CH×2），128.2（CH×2），127.6，124.7，120.3（CH×2），47.7，25.2；ESI-MS：m/z（％）=329（40），331（100，M++1），332（23），333（15）.

3b：白色固體；收率：87％，M.p.119.2℃～119.9℃；IR（KBr）：vmax=2944，1702，1639，1511，1425，1376，1247，1161，1027，804，693cm-1；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ=7.46（d，J=8.4Hz，2H，ArH），7.33（t，J=7.6Hz，2H，ArH），7.14（t，J=7.6Hz，1H，ArH），6.92（d，J=7.2Hz，2H，ArH），6.83（d，J=8.8Hz，2H，ArH），4.98（s，2H，CH2），3.82（s，2H，CH2），3.78（s，3H，OCH3）；13CNMR（100MHz，CDCl3）：δ=172.8，158.9，149.9，149.0，130.4（CH×2），129.1（CH×2），128.3，124.6，120.3（CH×2），113.5（CH×2），55.2，47.1，25.2；ESI-MS：m/z（％）=359（37），361（100，M++1），363（25），363（10）.

3c：白色固體；收率：93％，M.p.85.2℃～86.1℃；IR（KBr）：vmax=2946，1704，1640，1613，1512，1374，1318，1250，1173，1033，854，779，697cm-1；1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ=7.31（d，J=8.0Hz，2H，ArH），7.23（t，J=7.6Hz，1H，ArH），6.95（d，J=7.6Hz，1H，ArH），6.89（d，J=8.0Hz，2H，ArH），6.69（d，J=9.2Hz，2H，ArH），4.86（s，2H，CH2），4.07（s，2H，CH2），3.73（s，3H，OCH3），2.29（s，3H，CH3）；13CNMR（100MHz，DMSO-d6）：δ=172.9，158.3，151.0，148.9，138.5，129.2（CH×2），129.0，128.2，125.0，120.8，117.0，113.5（CH×2），55.0，46.1，25.7，21.0；ESI-MS：m/z（％）=373（50），375（100，M++1），376（20），377（22）.

3d：白色固體；收率：85％，M.p.98.8℃～99.7℃；IR（KBr）：vmax=2947，1698，1626，1485，1377，1152，1094，833，698cm-1；1H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ=7.40（d，J=8.8Hz，2H，ArH），7.33（d，J=4.4Hz，4H，ArH），7.29～7.24（m，1H，ArH），6.90（d，J=8.4Hz，2H，ArH），4.94（s，2H，CH2），4.14（s，2H，CH2）；13CNMR（100MHz，DMSO-d6）：δ=173.0，152.4，147.7，136.0，129.1（CH×2），128.5，128.1（CH×2），127.4（CH×2），127.1，122.0（CH×2），46.7，26.1；ESI-MS：m/z（％）=363（37），365（100，M++1），367（29，M++3）.

3e：白色固體；收率：86％，M.p.160.9℃～162.2℃；IR（KBr）：vmax=2943，1705，1636，1511，1375，1248，1160，1029，832cm-1；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ=7.44（d，J=8.8Hz，2H，ArH），7.29（d，J=8.8Hz，2H，ArH），6.86（d，J=8.8Hz，2H，ArH），6.83（d，J=8.8Hz，2H，ArH），4.96（s，2H，CH2），3.84（s，2H，CH2），3.78（s，3H，OCH3）；13CNMR（100MHz，CDCl3）：δ=172.8，159.0，150.8，147.6，130.5（CH×2），130.0，129.3（CH×2），128.1，121.8（CH×2），113.6（CH×2），55.3.47.2，25.4；ESI-MS：m/z（％）=393（41），395（100，M++1），397（37，M++3）.

3f：黃色固體；收率：90％，M.p.105.0℃～105.6℃；IR（KBr）：vmax=2950，1705，1630，1505，1373，1241，1154，837，700cm-1；1HNMR（400MHz，DMSO-d6）：δ=7.33～7.23（m，5H，ArH），6.89（d，J=8.8Hz，2H，ArH），6.81（d，J=8.8Hz，2H，ArH），4.94（s，2H，CH2），4.09（s，2H，CH2），4.01～3.95（m，2H，CH2），1.31（t，J=6.8Hz，3H，CH3）；13CNMR（100MHz，DMSO-d6）：δ=173.0，155.4，150.8，141.8，136.2，128.1（CH×2），127.4（CH×2），127.1，121.2（CH×2），114.8（CH×2），63.1，46.7，25.7，14.7；ESI-MS：m/z（％）=373（45），375（100，M++1），376（20），377（30）.

3g：白色固體；收率：81％，M.p.118.5℃～119.7℃；IR（KBr）：vmax=2944，1703，1636，1375，1309，1176，1079，775，702，666cm-1；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ=7.79（d，J=8.0Hz，1H，ArH），7.62（d，J=8.0Hz，1H，ArH），7.57～7.53（m，3H，ArH），7.45（t，J=7.2Hz，1H，ArH），7.40～7.29（m，5H，ArH），6.97（d，J=7.2Hz，1H，ArH），5.19（s，2H，CH2），3.86（s，2H，CH2）；13CNMR（100MHz，CDCl3）：δ=173.0，150.2，145.5，136.0，134.1，128.7（CH×2），128.4（CH×2），127.7（CH×2），127.2，126.3，125.5（CH×2），124.9，123.2，114.0，48.0，25.2；ESI-MS：m/z（％）=377（57），379（65），381（100，M++1），382（24），383（25）.

3h：白色固體；收率：83％，M.p.157.2℃～158.0℃；IR（KBr）：vmax=2943，1702，1640，1515，1376，1299，1250，1150，1036，800，775，667cm-1；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ=7.81（d，J=8.4Hz，1H，ArH），7.65（dd，J1=8.8Hz，J2=11.2Hz，2H，ArH），7.52（d，J=8.4Hz，2H，ArH），7.47（t，J=7.2Hz，1H，ArH），7.41～7.33（m，2H，ArH），6.98（d，J=6.8Hz，1H，ArH），6.88（d，J=8.4Hz，2H，ArH），5.13（s，2H，CH2），3.85（s，2H，CH2），3.82（s，3H，OCH3）；13CNMR（100MHz，CDCl3）：δ=173.1，159.1，150.4，145.7，134.2，130.5（CH×2），128.3，127.7，127.2，126.3，125.5（CH×2），124.9，123.3，114.2，113.7（CH×2），55.3，47.5，25.3；ESI-MS：m/z（％）=409（40），411（100，M++1），412（25），413（20）.

3i：白色固體；收率：80％，M.p.68.8℃～70.1℃；IR（KBr）：vmax=2944，1704，1636，1560，1372，1150，1011，755，715，698cm-1；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ=7.44（d，J=6.4Hz，2H，ArH），7.32～7.23（m，3H，ArH），7.14（d，J=8.0Hz，1H，ArH），7.05（t，J=8.0Hz，1H，ArH），6.70（d，J=7.6Hz，1H，ArH），5.05（s，2H，CH2），3.87（s，2H，CH2），2.04（s，3H，CH3）；13C NMR（100MHz，CDCl3）：δ=172.7，150.4，148.9，135.7，135.1，128.5（CH×2），128.2（CH×3），127.6，126.8，125.4，117.5，61.3，47.7，25.4；ESI-MS：m/z（％）=377（32），379（100，M++1），381（30，M++3）.

3j：白色固體；收率：82％，M.p.129.5℃～130.2℃；IR（KBr）：vmax=2946，1706，1640，1515，1372，1296，1252，1151，1032，819，784cm-1；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ=7.43（d，J=8.8Hz，2H，ArH），7.15（d，J=8.0Hz，1H，ArH），7.06（t，J=8.0Hz，1H，ArH），6.83（d，J=8.8Hz，2H，ArH），6.71（d，J=7.6Hz，1H，ArH），4.99（s，2H，CH2），3.86（s，2H，CH2），3.79（s，3H，OCH3），2.10（s，3H，CH3）；13CNMR（100MHz，CDCl3）：δ=172.8，159.0，150.6，149.0，135.1，130.2（CH×2），128.1，128.0，126.8，125.4，117.6，113.6（CH×2），55.2，47.2，25.5，14.8；ESI-MS：m/z（％）=405（45），407（100，M--1），409（41，M-+2）.

2 結(jié)果與討論

在研究2-亞胺基-1，3-硒唑-4-酮的合成路線時(shí)，以苯基異硒氰酸酯為原料，與芐胺在室溫下反應(yīng)生成中間體硒脲，然后與氯乙酰氯反應(yīng)生成目標(biāo)化合物，首先考察乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃（THF）、乙腈、二氯甲烷、氯仿等溶劑以及反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響，其結(jié)果如表1所示。

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化

如表1所示，以3a制備為例，當(dāng)采用乙酸乙酯、甲醇、乙醇為溶劑時(shí)，25℃條件下，只有非常少的目標(biāo)產(chǎn)物生成；當(dāng)采用丙酮、THF為溶劑時(shí)，反應(yīng)過(guò)程中觀測(cè)到脫硒現(xiàn)象，可能是由于中間體硒脲在這些溶劑中不穩(wěn)定；當(dāng)采用鹵代溶劑如氯仿、二氯甲烷為溶劑時(shí)，反應(yīng)結(jié)果比較理想，但是在室溫下反應(yīng)時(shí)，氯仿需要更長(zhǎng)時(shí)間（20h），收率只有70％，即使回流反應(yīng)15h，收率也只達(dá)73％。二氯甲烷為最優(yōu)溶劑，25℃反應(yīng)收率已達(dá)85％，升高反應(yīng)溫度，在回流條件下反應(yīng)15h收率沒(méi)有明顯的改變；同時(shí)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響也不大。所以最佳反應(yīng)溫度為25℃，最佳反應(yīng)時(shí)間為15h。

在最優(yōu)溶劑確定后，對(duì)縛酸劑也進(jìn)行了篩選，選取碳酸鈉、碳酸氫鈉（鉀）、乙酸鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺（DIPEA）和哌啶等堿為候選敷酸劑，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 縛酸劑的選擇

如表2所示，最優(yōu)敷酸劑為三乙胺。采用碳酸鈉和碳酸氫鈉（鉀）等無(wú)機(jī)堿為敷酸劑，反應(yīng)結(jié)果不理想，收率都低于10％；采用弱堿醋酸鈉為縛酸劑，反應(yīng)收率有所提高；采用哌啶作為敷酸劑時(shí)，出現(xiàn)脫硒現(xiàn)象；采用DIPEA時(shí)，收率有明顯提高，但和三乙胺相比，仍然有差距。

通過(guò)對(duì)2-亞胺基-1，3-硒唑-4-酮化合物的合成反應(yīng)中反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度、時(shí)間及縛酸劑做了系統(tǒng)研究后，本文提出了該反應(yīng)的可能歷程（Scheme 2）。

Scheme 2

反應(yīng)在25℃下進(jìn)行，首先異硒氰酸酯與1當(dāng)量芐胺反應(yīng)生成硒脲中間體，不經(jīng)分離純化，硒脲在堿性條件下，與烷基相連的N原子首先進(jìn)行氯乙酰氯的羰基碳原子，脫去一分子氯化氫生成中間體4，中間體4在堿性條件下經(jīng)環(huán)化反應(yīng)再脫去一分子氯化氫最終得到化合物3。由反應(yīng)歷程可得出2-亞胺基-1，3-硒唑-4-酮的生成至少需要2當(dāng)量的堿來(lái)中和所生成的酸。

3 結(jié)論

本文報(bào)導(dǎo)了異硒氰酸酯、芐胺和氯乙酸乙酯的一鍋法反應(yīng)，合成了一系列新型2-亞胺基-1，3-硒唑-4-酮化合物，該方法具有反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，收率高，都在80％以上，以及對(duì)環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，所合成的化合物為篩選具有生物活性的有機(jī)硒雜環(huán)化合物提供了更多新的候選物，有較好的應(yīng)用前景。

參與文獻(xiàn)：

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