腫瘤患者個(gè)體化檢測化療的療效觀察

郭雙雙 馬文靜 張立成 孫文俏

隨著循證醫(yī)學(xué)和人類基因組學(xué)的發(fā)展，作為腫瘤傳統(tǒng)治療手段之一的化療也得到長足的發(fā)展，個(gè)體化檢測的出現(xiàn)使得臨床醫(yī)師可以根據(jù)個(gè)體化檢測的結(jié)果選擇預(yù)期敏感的藥物進(jìn)行治療，實(shí)現(xiàn)化療的個(gè)體化[1,2]。我們收集了中國人民解放軍第88醫(yī)院腫瘤中心2010年1月至2011年1月收治的、根據(jù)個(gè)體化檢測結(jié)果進(jìn)行化療的32例患者的臨床資料，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組共32例患者，男性28例，女性4例，年齡46～84歲，中位年齡55歲，其中肺癌術(shù)后24例(肺內(nèi)轉(zhuǎn)移9例，骨轉(zhuǎn)移7例，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例，后胸壁轉(zhuǎn)移3例)，食管癌術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例，直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移5例。所有患者均經(jīng)術(shù)后病理檢查確診，轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)影像學(xué)或穿刺活檢病理檢查證實(shí)，所有患者為腫瘤轉(zhuǎn)移后首次來院化療，且卡氏評分 (KPS) 均≥60分。

1.2 檢測內(nèi)容

1.2.1 基因mRNA表達(dá)水平的檢測 檢測內(nèi)容：ERCC1、TYMS、RRM1和TUBB3基因mRNA表達(dá)水平。檢測方法：分支DNA-液相芯片法。主要材料：SurPlexTM基因mRNA表達(dá)檢測液相芯片。

1.2.2 基因突變的檢測 檢測內(nèi)容：EGFR E19、EGFR E18、EGFR E21、EGFR E20、KRAS E2、KRAS E3、BRAF、P13K E9、P13K E20、KIT E9、KIT E11、KIT E13、KIT E17、PDGFRα E12和PDGFRα E18基因體細(xì)胞突變。檢測方法：突變富集-液相芯片法。主要材料：SurPlexTM基因突變檢測液相芯片。

1.2.3 基因多態(tài)性的檢測 檢測內(nèi)容：U-GT1A1基因多態(tài)性。檢測方法：xTAG液相芯片法。主要材料：SurPlexTM基因多態(tài)性檢測液相芯片。

1.3 檢測公司

將患者術(shù)后病理切片組織和(或)全血，送至廣州益善公司進(jìn)行檢測。

1.4 治療方法

患者治療方案的選擇根據(jù)個(gè)體化檢測的結(jié)果，結(jié)合患者自身狀況，選擇敏感且不良反應(yīng)小的化療藥物，制定合適的化療方案。所用化療藥物包括：紫杉醇，順鉑，奧沙利鉑，吉西他濱，培美曲賽。所有患者化療前均行影像學(xué)檢查及血液腫瘤標(biāo)志物檢測，化療2個(gè)周期后行影像學(xué)檢查1次。共化療6個(gè)周期，期間病情進(jìn)展者按進(jìn)展統(tǒng)計(jì)。

1.5 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

按照RECIST ( Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)實(shí)體瘤及近期客觀療效[3]，分為4個(gè)級別，即完全緩解(CR) ：所有靶病灶消失；部分緩解( PR)：靶病灶最大直徑的總和至少減少30%；病情進(jìn)展( PD)：靶病灶最大直徑的總和至少增大20%，或出現(xiàn)新病灶；病變穩(wěn)定( SD)：介于PR和PD間?？陀^有效率(RR) = (CR +PR) /總例數(shù)×100%； 疾病控制率(DCR) = (CR +PR + SD) /總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 近期療效

32例患者中CR為15.6%(5/32)，PR為46.8%(15/32)，SD為25.0% (8/32)，PD為12.5% (4/32)，RR為65.6%(21/32)，DCR為87.5%(28/32)，見表1。

表1 近期療效(例，%)

2.2 不良反應(yīng)

本組不良反應(yīng)主要有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性及過敏等，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅發(fā)生輕度胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性及骨髓抑制，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物水平

治療前患者腫瘤標(biāo)志物水平均高于正常值，治療后16例患者腫瘤標(biāo)志物水平降至正常；9例患者腫瘤標(biāo)志物水平呈下降趨勢，但尚未降至正常；4例無明顯變化；3例較治療前升高。

2.4 生活質(zhì)量

治療前KPS評分為(70.5±10.04)分，治療后為(88.25±9.60)分，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后飲食及體重與治療前比較，增長率分別為71.9%(23/32)和59.4%(19/32)。

2.5 隨訪結(jié)果

患者均獲隨訪，2例患者因病情進(jìn)展而死亡，分別為食管癌縱隔轉(zhuǎn)移和直腸癌肝轉(zhuǎn)移者，其余患者目前仍存活。

3 討論

化療作為腫瘤傳統(tǒng)的治療手段之一，在腫瘤的綜合治療中有著其他方法不可替代的作用，此外，對于某些腫瘤來說，它也是唯一的治療方法，但化療的有效率卻不高，例如，據(jù)大樣本臨床資料顯示非小細(xì)胞肺癌化療的RR僅為30.0%左右，消化道腫瘤的化療有效率也不超過45.0%[4]，但是我們收集的根據(jù)其個(gè)體化檢測結(jié)果進(jìn)行化療的32例患者的有效率高達(dá) 65.5%，相較于傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)化療高出許多，充分體現(xiàn)了個(gè)體化治療的優(yōu)勢和潛在的價(jià)值，值得臨床推廣。

長久以來，臨床醫(yī)師多根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)來選擇化療方案，雖然多數(shù)患者會(huì)收到不錯(cuò)的療效，但也不乏無效或療效甚微者，而且由于化療藥物本身的細(xì)胞毒性致使患者出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，影響其生活質(zhì)量，此外，摸索有效地治療方案的過程中也在無形之中加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，造成了醫(yī)療資源極大的浪費(fèi)。近年來，以人類基因組學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)展起來的藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，化療藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)與藥物相關(guān)基因的多態(tài)性和患者基因的變異相關(guān)[4～6]，因此，我們可以對腫瘤患者進(jìn)行個(gè)體化相關(guān)基因檢測，為其臨床用藥提供指導(dǎo)，以達(dá)到療效最好、不良反應(yīng)最小的治療效果，這就是所謂個(gè)體化治療[7]，它不僅能使治療更有效、用藥更安全、最大程度地改善生活質(zhì)量及延長生存期，還能避免反復(fù)調(diào)整方案，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[8]，并實(shí)現(xiàn)醫(yī)療資源合理配置，正是由于其優(yōu)點(diǎn)眾多，所以得到了蓬勃發(fā)展及臨床的廣泛應(yīng)用[9]。

32例患者中化療無效病情進(jìn)展者共4例，消化道腫瘤患者中所占比例更大(25.0%)，這是與消化道腫瘤本身對化療不敏感還是與相關(guān)基因檢測有關(guān)，值得進(jìn)一步研究。

理論上，根據(jù)檢測結(jié)果選用預(yù)期敏感藥物進(jìn)行化療，有效率應(yīng)更高才對，但事實(shí)卻并非如此，這是因?yàn)榇蠖鄶?shù)疾病的發(fā)生、發(fā)展是多因素共同作用的結(jié)果，包括基因、環(huán)境、基因和環(huán)境因素相互作用及生活習(xí)慣等個(gè)體因素，僅僅依靠基因檢測而忽視非基因因素來指導(dǎo)治療，療效就可能大打折扣。況且，我們所認(rèn)知檢測的基因，可能只是導(dǎo)致疾病的全部基因中的少部分。因此，臨床醫(yī)師需要不斷地提高自身技能，將個(gè)體化基因檢測結(jié)果與患者的癥狀、臨床檢驗(yàn)、影像學(xué)檢查及自身生活習(xí)慣等各方面信息相結(jié)合，同時(shí)以多年的臨床 經(jīng)驗(yàn)為參考，以循證醫(yī)學(xué)原則為指導(dǎo)，進(jìn)行綜合分析，從而制定最佳的治療方案，實(shí)現(xiàn)真正意義上的個(gè)體化醫(yī)療。其次，所有的疾病都是處于動(dòng)態(tài)變化中的，腫瘤也不除外，而且，隨著不斷的藥物干預(yù)其基因表達(dá)也在不斷地發(fā)生變化，所以說，患者本次檢測結(jié)果只可指導(dǎo)檢測后一段時(shí)間內(nèi)的治療，當(dāng)患者疾病發(fā)生改變(包括PR、SD、PD等)后，便不宜再以本次的檢測結(jié)果為參考。

此外，本次試驗(yàn)化療有效率比文獻(xiàn)報(bào)道的略高[10]，不排除與所采集病例數(shù)目及種類偏少有關(guān)，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本容量，進(jìn)行深入研究。

縱然個(gè)體化基因檢測尚在起步階段，許多細(xì)節(jié)和問題有待完善和解決，但我們相信，隨著研究的進(jìn)一步深入，腫瘤個(gè)體化治療必將帶來更好的臨床療效，并逐步成為臨床常規(guī)工作。

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