MINE與ICE方案治療復發(fā)難治性淋巴瘤的療效比較

郝 杰 李雪蓮 李良群 關(guān) 爽 王 黎

非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin’s lymphoma，NHL)是常見的惡性腫瘤之一，病理類型及惡性程度與治療方案及預后密切相關(guān)。CHOP方案是目前臨床上初治中度NHL的一線化療方案，但仍有55%～65%的中高度惡性NHL患者對該治療方案表現(xiàn)抗拒或治療后近期復發(fā)，難以達到預期效果[1]。目前復發(fā)難治性惡性NHL的治療十分棘手，且尚無標準解救治療方案[2]。我們將MINE方案與ICE方案分別應用于復發(fā)難治性惡性NHL患者，比較2種方案的有效性與安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2005年12月～2010年12月我院收治的56例復發(fā)難治性NHL患者，其中男性39例，女性17例；年齡32～73歲，平均(48.6±12.7)歲。入組標準：①所有患者均經(jīng)組織病理學確診，并曾接受CHOP方案化療2～8個療程后未緩解或復發(fā)者；②Karnofsky評分≥50，預計生存期大于3個月；③無嚴重心、肝、腎等系統(tǒng)疾病。按Ann Arbor分期：Ⅱ期15例，Ⅲ期17例，Ⅳ期24例；病理分型：彌漫大B細胞性31例，T細胞淋巴瘤14例，NK/T細胞淋巴瘤11例。將所有患者按照入院順序隨機分為MINE組和ICE組，每組各28例。2組患者在年齡、性別、病理分期及分型等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

ICE方案為異環(huán)磷酰胺(IFO)1.2 g/m2靜脈滴注，第1～5天；美司鈉(Msena)按IFO用量1∶1.4分別于IFO后0、4、8 h靜脈推注預防出血性膀胱炎，第1～5天；卡鉑(CBP) 300 mg/m2避光靜脈滴注，第2天；足葉乙甙(VP-16)75 mg/m2靜脈滴注，第1～5天。MINE方案為IFO 1.3 g/m2靜脈滴注，第1～3天；Msena按IFO用量1∶1.4分別于IFO后0、4、8 h靜脈推注，第1～3天；米托蒽醌(MTN)6～8 mg/m2靜脈滴注，第1天；VP-16 80 mg/m2靜脈滴注，第1～3天。所有患者在化療過程中均給予止吐、護肝、水化、堿化等治療以減輕化療不良反應，并根據(jù)白細胞數(shù)目給予粒細胞集落刺激因子(CSF)皮下注射或血小板懸液。21～28 d為1個周期，平均2～5個周期。

1.3 評定標準

根據(jù)1997年WHO制定的實體瘤近期療效評價標準進行評估。完全緩解(CR)：腫瘤病灶消失，癥狀體征消失，維持4周以上；部分緩解(PR)：腫瘤病灶減小超過50%，且無新病灶出現(xiàn)，維持4周以上；無變化(SD)：腫瘤病灶減小未超過50%，且無新病灶出現(xiàn)，維持4周以上；進展(PD)：腫瘤病灶增大超過25%或出現(xiàn)新病灶。其中CR+PR視為有效。按WHO抗癌藥物不良反應評價標準進行評估，分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS17.0統(tǒng)計分析軟件，計數(shù)資料比較采用檢驗或秩和檢驗，計量資料比較采用t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較

所有患者均在化療2個周期后進行療效評價，ICE組和MINE組的有效率(CR+PR)分別為60.7%和67.9%，MINE略優(yōu)于ICE組，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.31，P>0.05)，見表1。

表1 近期療效比較(例)

2.2 生存質(zhì)量狀況比較

治療后的Karnofsky評分提高≥10分為改善，減少≥10分為惡化，提高或減少≤10分為穩(wěn)定?；熐?，2組Karnofsky評分差異無顯著性(P>0.05)；化療結(jié)束后，MINE組Karnofsky評分改善情況顯著優(yōu)于ICE組，差異均有統(tǒng)計學意義(Z=2.2706，P<0.05)，見表2。

表2 治療前后Karnofsky評分比較(例)

2.3 不良反應比較

2組主要不良反應為骨髓抑制、消化道反應及脫發(fā)，其中骨髓抑制表現(xiàn)為白細胞減少、血小板減少及貧血。2組骨髓抑制與脫發(fā)無顯著性差異，而MINE組的胃腸道反應較 ICE組輕，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組不良反應比較(例)

3 討論

隨著化療技術(shù)的提高與治療手段的完善，大多數(shù)NHL患者可獲得長期生存或治愈，而對于復發(fā)難治性NHL患者的長期生存改善仍不明顯。復發(fā)難治性NHL是指一線治療方案化療失敗或治療后短期內(nèi)復發(fā)或?qū)韧行У乃幬锊辉倜舾?，多種化療方案均未能使其完全緩解的NHL[3]。研究顯示，復發(fā)難治性NHL采用CHOP方案治療的CR僅為5%～10%[4]，其已成為NHL患者死亡的主要原因。目前造血干細胞移植，G-CSF治療支持下的大劑量化療和放療以及分子靶向治療等方法可有效克服耐藥，提高療效[5～7]。但由于藥物適用的適應證、醫(yī)療條件及費用等原因，很大程度上限制其在臨床上的應用。因此，研究1種對一線方案耐藥或一線方案治療后未緩解、近期復發(fā)或進展的中高度惡性NHL的解救治療方案具有重要意義。

目前國內(nèi)外對于復發(fā)難治性NHL的治療尚無標準的解救方案，主要通過多藥聯(lián)合，增加藥物劑量或持續(xù)靜脈給藥等方式組成的二線解救方案，補救化療藥物應選擇與標準治療方案CHOP無交叉耐藥，且對NHL單一藥物有效者[8]，常見有MINE、ICE、DHAP、DICE、EPOCH等，其有效率為60%～87%[9,10]，其中以MINE與ICE方案居多。本研究比較分析MINE與ICE治療復發(fā)難治性NHL的療效，結(jié)果顯示ICE組和MINE組的有效率均與國內(nèi)外相關(guān)研究報道接近[11,12]，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示2組化療方案的近期療效較為相近。本研究還發(fā)現(xiàn)，化療后MINE組Karnofsky評分顯著高于ICE組，表明MINE方案可更有效改善患者機體免疫功能，減輕疼痛，從而提高患者生活質(zhì)量。

MINE與ICE方案治療復發(fā)難治性NHL的主要不良反應均為骨髓抑制、消化道反應及脫發(fā)。本組結(jié)果顯示，2組骨髓抑制多為Ⅰ～Ⅱ度，患者可以耐受，且經(jīng)過升白細胞治療與輸注血小板懸液后均可恢復，對部分出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度不良反應的患者，可采取減量或延遲化療的措施，確保完成一定的化療周期[13]。其他副反應的發(fā)生率較低，無嚴重的心臟毒性及肝腎功能損害，MINE組消化道反應明顯降低，表明MINE方案具有更好的耐受性，可能對腫瘤細胞多藥耐藥起到逆轉(zhuǎn)作用。

綜上所述，對于難治復發(fā)性NHL的治療，目前尚無標準的方案。MINE與ICE 2種化療方案的近期療效相近，但MINE在改善患者生活質(zhì)量及消化道副反應方面有一定的優(yōu)勢。因此，我們認為MINE可作為一線方案耐藥后的首選補救方案，為進一步治療創(chuàng)造條件。但鑒于本研究樣本量較小，且觀察時間較短，其遠期療效有待積累更多的病例進一步觀察。

[1] Oyan B，Koc Y，Ozdemir E，et al.Ifosfamide idarubicin and etoposide in relapsed refractory Hodgkin disease or non Hodgkin lymphoma asalvage regimen with high response rates before autologous stem cell transplantation〔J〕.J Biol Blood Marrow Transplant，2005，11(9)：688.

[2] 李建勇.血液疾病診斷流程與治療策略〔M〕.北京：科學出版社，2007：265～281.

[3] 張明智，臧衛(wèi)平，宋 敏，等.DACE方案治療難治復發(fā)性非霍奇金淋巴瘤的臨床療效〔J〕.癌癥，2008，27(4)：435.

[4] 劉楊清.MEAD方案治療復發(fā)難治性非霍杰金淋巴瘤20例〔J〕.臨床腫瘤學雜志，2003，8(6)：417.

[5] Jo JC，Kang BW，Jang G，et al.BEAC or BEAM high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in non-Hedskin’s lymphoma patients：comparative analysis of efficacy and toxicity〔J〕.Ann Hematol，2008，87(1)：43.

[6] Berdeja JG，Hess A，Lucas DM，et al.Systemic interleukin-2 and adoptive transfer of lymphokine-activatad killer cells improves antibody-dependent cellular cytotoxicity in patients with relapsed B-cell lymphoma treated with rituximab〔J〕.Clin Cancer Res，2007，13(8)：2392.

[7] Rodriguez J，Conde E，Gutierrez A，et al.The adjusted International Prognostic Index and beta-2-micrnglobulin predict the outcome after autologous stem cell transplantation in relapsing/refractory peripheral T-cell lymphoma 〔J〕.Haemotologica，2007，92(8)：1067.

[8] 楊 升，盧輝山，鄭知文，等.MINE方案治療難治性與復發(fā)性中、高度惡性非霍奇金淋巴瘤的臨床觀察〔J〕.中國癌癥雜志，2009，19(8)：641.

[9] 孫 燕，石遠凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊〔M〕.第5版.北京：科學出版社，2007：349～387.

[10] 羅 盛，陳 怡，俞 康，等.MINE方案治療難治性侵襲性非霍奇金淋巴瘤的臨床研究〔J〕.中國熱帶醫(yī)學，2007，7(3)：367.

[11] 林 峰，趙 暉，孫元玨，等.MINE方案治療復發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤23例〔J〕.腫瘤防治研究，2007，34(1)：57.

[12] 蔡正文，劉漢鋒，甘廷慶.ICE方案治療難治性或復發(fā)性非霍奇金淋巴瘤的臨床觀察〔J〕.廣西醫(yī)學，2009，31(3)：382.

[13] 胡東霞，霍 丹，陳應利.MINE方案解救治療復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤近期療效觀察〔J〕.山東醫(yī)藥，2008，48(45)：90.