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      一種萘酰亞胺衍生物的合成及其體外抗癌活性測定

      2012-01-08 09:16:38王玉霞田潤果范攀越張幸博
      化學(xué)研究 2012年3期
      關(guān)鍵詞:細胞毒酰亞胺側(cè)鏈

      王玉霞,田潤果,范攀越,王 江,張幸博

      (1.河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,河南 開封475004; 2.河南大學(xué) 天然藥物與免疫工程重點實驗室,河南 開封475004)

      一種萘酰亞胺衍生物的合成及其體外抗癌活性測定

      王玉霞1,田潤果2,范攀越2,王 江2,張幸博2

      (1.河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,河南 開封475004; 2.河南大學(xué) 天然藥物與免疫工程重點實驗室,河南 開封475004)

      合成了萘酰亞胺衍生物2-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-2-(2-羥乙胺基)乙胺基-1H-苯并異喹啉-1,3(2H)-二酮;利用元素分析、核磁共振譜及質(zhì)譜分析了其組成和結(jié)構(gòu);利用MTT法測定了其對人肝癌細胞(HepG2)、人乳腺癌細胞(MDA-MB-231)及人結(jié)腸癌細胞(HCT-116)的體外活性.結(jié)果表明,標題化合物的體外抗腫瘤活性優(yōu)于對照品氨萘非特.

      萘酰亞胺;衍生物;合成;抗腫瘤活性;測定

      萘酰亞胺類化合物由于其抗癌活性以及DNA嵌入能力等,成為藥物化學(xué)研究的一個新的熱點[1-2].1973年西班牙化學(xué)家BRA?NA首次報道了一系列萘酰亞胺類衍生物[3],隨后將萘酰亞胺作為母體環(huán)的一系列化合物用于抗腫瘤方面的工作出現(xiàn)了大量報道[4-6].通過對萘酰亞胺類化合物進行構(gòu)效關(guān)系的研究之后發(fā)現(xiàn):側(cè)鏈上必須要有氮原子[7];而側(cè)鏈上的堿性基團對于細胞毒作用的發(fā)揮至關(guān)重要;末端基團的季銨化也會降低細胞毒作用;當(dāng)側(cè)鏈上的氮原子和環(huán)上的氮原子被2個亞甲基間隔時,其抑制細胞增殖作用最大[8].其中最具代表性的化合物氨萘非特和米托萘氨,均已進入臨床實驗[9],它們不但能有效嵌入DNA分子的堿基對之間,在細胞體內(nèi)抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅱ,還對多種腫瘤細胞株的生長有明顯的抑制作用.但在臨床實驗中的表現(xiàn)卻不盡如人意,除了對人體造成骨髓抑制的毒副作用外,氨萘非特還由于萘酰亞胺環(huán)5位N的乙?;鸩豢深A(yù)測的毒性反應(yīng)[10].

      作者選取萘酰亞胺作為主體結(jié)構(gòu)進行修飾,合成4位取代的萘酰亞胺衍生物.首先保留了酰亞胺的含氮側(cè)鏈;然后在萘環(huán)的側(cè)鏈上偶聯(lián)一個含有氮原子和氧原子的側(cè)鏈,且N原子之間的間隔為2個亞甲基[7].這樣既保留了有利于細胞毒的功能結(jié)構(gòu)又消除了毒性位點的存在,從而避免類似氨萘菲特的不可預(yù)測的毒性反應(yīng).

      1 實驗部分

      1.1 儀器與試劑

      BrukerAV2400型核磁共振儀;Esquire 3000型LC2MS質(zhì)譜儀;Vario ELⅢ 型元素分析儀.4-溴-1,8-萘二甲酸酐;乙二醇單甲醚;N-(2-氨基乙基)乙醇胺;N,N-二甲基乙二胺及其他試劑均為市售分析純.

      化合物的合成路線見圖1.

      圖1 目標化合物的合成Fig.1 Synthesis route to the target compound

      1.2 目標化合物的合成

      1.2.1 化合物3的合成

      取0.554g(2mmol)4-溴-1,8-萘二甲酸酐于50mL圓底燒瓶中,加無水乙醇25mL,N,N-二甲基乙二胺0.22mL(2mmol),回流3h,冷卻,抽濾,固體用無水乙醇洗滌得0.57g棕色化合物3,收率82%.1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:8.58~8.60(dd,1H,J1=J2=1.2Hz,Ar-H);8.47~8.49(dd,1H,J1=J2=1.2Hz,Ar-H);8.34(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H);7.97(d,1H,J=7.6Hz,Ar-H);7.76~7.81(q,1H,Ar-H);4.29(t,2H,J=6.8Hz,-CH2);2.64(t,2H,J=6.8Hz,-CH2);2.34(s,6H,-CH3).

      1.2.2 化合物1的合成[10]

      取0.35g(1mmol)中間體3溶于15mL乙二醇單甲醚中,加 N-(2-氨基乙基)乙醇胺0.3mL (3 mmol),回流攪拌,TLC監(jiān)測,反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸除溶劑,硅膠柱分離(VCHCl2∶VMeOH=100∶3)得0.24g黃色固體1,收率65%.1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:7.90~8.08(m,3H,Ar-H);7.35~7.41(m,1H,Ar-H);6.51~6.50(m,1H,Ar-H);4.27(t,2H,J=6.0Hz,N-CH2);3.87(t,2H,J=4.6 Hz,O-CH2);3.81(t,2H,J=3.0Hz,N-CH2);3.47(t,2H,J=6.2Hz,N-CH2);3.41(t,2H,J=5.6Hz,N-CH2);3.29(t,2H,J=4.4Hz,N-CH2);2.99(s,6H,-CH3).ESI-MIm/z:371.2[M+H]+,Anal.calcd.for C20H26N4O3:C 64.84%,H 7.07%,N 15.12%;found:C 64.62%,H 7.29%,N 15.35%.

      1.3 抗腫瘤活性研究

      為了考察目標化合物的抗腫瘤活性,采用四氮唑[MTT]法對人肝癌細胞(HepG2)、人乳腺癌細胞(MDA-MB-231)和人結(jié)腸癌細胞(HCT-116)的體外活性進行了初步評價,對照品為氨萘非特.結(jié)果如表1所示.

      表1 目標化合物的體外活性Table 1 In vitro aticvity of the title compound

      2 結(jié)果與討論

      以乙二醇單甲醚為溶劑,在回流狀態(tài)下反應(yīng)得到目標化合物.此反應(yīng)路線比較簡單,并且在反應(yīng)中讓原料N-(2-氨基乙基)乙醇胺過量,既提高了反應(yīng)產(chǎn)率,又因它與目標化合物的極性差別較大,在后處理時能較容易的把產(chǎn)品與原料分離.體外初步活性實驗結(jié)果顯示,目標化合物對HepG2、MDA-MB-231和HCT-116三種腫瘤細胞株均有明顯的抑制作用,與氨萘非特相比抗腫瘤能力有不同程度的提高.為了提供更全面、更可靠的細胞毒信息,我們利用高內(nèi)涵篩選系統(tǒng)進行多參數(shù)的細胞毒檢測,以及目標化合物抗腫瘤活性的作用機制和機理的研究正在進行中.

      [1]LV Min,XU Hui.Overview of naphthalimide analogs as anticancer agents[J].Curr Med Chem,2009,16(36):4797-4813.

      [2]INGRASSIA L,LEFRANC F,KISS R,et al.Naphthalimides and azonafides as promising anti-cancer agents[J].Curr Med Chem,2009,16(10):1192-1213.

      [3]BRANA M F,CASTELLANO J M,ROLDAN C M,et al.Synthesis and mode(s)of action of a new series of imide derivatives of 3-nitro-1,8-naphthalic acid[J].Cancer Chemother Pharmacol,1980,4:61-66.

      [4]PEDUTO A,PAGANO B,PETRONZI C,et al.Design,synthesis,biophysical and biological studies of trisubstituted naphthalimides as G-quadruplex ligands[J].Bioorg Med Chem,2011,19(21):6419-6429.

      [5]LIU Yan Ning,NORTON J T,WITSCHI M A,et al.Methoxyethylamino-numonafide is an efficacious and minimally toxic amonafide derivative in murine models of human cancer[J].Neoplasia,2011,13(5):453-460.

      [6]VAN QUAQUEBEKE E,MAHIEU T,DUMONT P,et al.2,2,2-Trichloro-N-({2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-benzo[de]isoquinolin-5-yl}carbamoyl)acetamide(UNBS3157),a novel nonhematotoxic naphthalimide derivative with potent antitumor activity[J].J Med Chem,2007,50(17):4122-4134.

      [7]BRA?A M F,RAMOS A.Naphthalimides as anticancer agents:synthesis and biological activity[J].Curr Med Chem Anti Cancer Agents,2001,1(3):237-255.

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      [9]BRA?A M F,CACHO M,GRADILLAS A,et al.Intercalators as anticancer drugs[J].Curr Pharmac Design,2001,7:1745-1780.

      [10]ZHUO Chen,XIN Liang,ZHANG Huang Ying,et al.A new class of naphthalimide-based antitumor agents that inhibit topoisomerase ii and induce lysosomal membrane permeabilization and apoptosis[J].J Med Chem,2010,53(6):2589-2600.

      Synthesis of a naphthalimide derivative and evaluation of itsin vitroantitumor activity

      WANG Yu-xia1,TIAN Run-guo2,F(xiàn)AN Pan-yue2,WANG Jiang2,ZHANG Xing-bo2

      (1.College of Chemistry and Chemical Engineering,Henan University,Kaifeng475004,Henan,China;2.Key Laboratory of Natural Medicine and Immune Engineering,Henan University,Kaifeng475001,Henan,China)

      A naphthalimide derivative,2-{2-(dimethylamino)ethyl}-6-{2-(2-h(huán)ydroxyethylamino)ethylamino}-1H-benzo[de]isoquinoline-1,3(2H)-dione,was synthesized.Its composition and structure were analyzed by elemental analysis,nuclear magnetic resonance spectrometry and mass spectrometry.Moreover,itsin vitroantitumor activity against human hepatoma cell(HepG2),human breast cancer cells (MDA-MB-231)and human colon cancer cells (HCT-116)was evaluated using MTT assay method.Results show that the title compound possesses better antitumor activiy than amonafide as the control.

      naphthalimide;derivative;synthesis;antitumor activity;evaluation

      O 626.32

      A

      1008-1011(2012)03-0005-02

      2012-02-14.

      王玉霞(1978-),女,講師,博士生.研究方向:藥物合成.聯(lián)系方式:wangyuxia@henu.edu.cn.

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