氟比洛芬酯對(duì)兩種不同靶濃度瑞芬太尼輸注下七氟醚MACBAR的影響

李紅波，林 雷，陳 春，嚴(yán) 蕾

(1.湖北省遠(yuǎn)安縣人民醫(yī)院麻醉科 444200；2.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院麻醉科 443003)

在現(xiàn)代氣管插管全身麻醉中由于肌肉松弛劑的常規(guī)使用，使得觀察吸入麻醉藥的效能不能再依靠體動(dòng)反應(yīng)。能阻滯傷害性刺激所引起的腎上腺素能反應(yīng)的最低肺泡氣濃度(the minimum alveolar concentration which blocks the adrenergic response to a noxious stimulus,MACBAR)常用于評(píng)估術(shù)中吸入麻醉藥的劑量。

研究顯示，阿片類藥物能顯著減低吸入麻醉藥的MACBAR[1-2]。瑞芬太尼是一種選擇性作用于μ受體的超短效阿片類制劑，起效快，鎮(zhèn)痛效果好且不經(jīng)肝、腎代謝[3]。非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)作為超前鎮(zhèn)痛的重要成員，可增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果和減少阿片類藥物的劑量及不良反應(yīng)等[4]。氟比洛芬酯為NSAIDs的一種，有報(bào)道它可使七氟醚的MACBAR降低28%[5]。然而關(guān)于氟比洛芬酯聯(lián)合瑞芬太尼對(duì)七氟醚MACBAR的影響尚未見報(bào)道。本研究擬用改良序貫法觀察氟比洛芬酯在瑞芬太尼靶控輸注下對(duì)七氟醚MACBAR的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2011年1月至2011年7月?lián)衿谌橄滦懈共渴中g(shù)患者76例，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，年齡20～50歲，切口長(zhǎng)度至少10 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：腹腔鏡手術(shù)者；肥胖[體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>30 kg/m2者]；高血壓患者；嚴(yán)重心、肺、肝、腎及血液系統(tǒng)功能障礙患者；消化道潰瘍患者；長(zhǎng)期飲酒及藥物濫用者；圍術(shù)期使用影響心血管系統(tǒng)反應(yīng)的藥物；有阿司匹林哮喘，正在使用喹諾酮類藥物者。

1.2分組方法 采用電腦生成隨機(jī)數(shù)字表，將患者隨機(jī)分為4組：七氟醚+1 ng/mL瑞芬太尼 (A1組，n=24)；七氟醚+3 ng/mL瑞芬太尼 (A3組，n=21)；七氟醚+1 ng/mL瑞芬太尼+1 mg/kg氟比洛芬酯(F1組，n=17)；七氟醚+3 ng/mL瑞芬太尼 +1 mg/kg氟比洛芬酯(F3組，n=14)。

1.3麻醉方法 患者術(shù)前禁飲食8 h，不用術(shù)前針。入室后建立靜脈通路輸注林格氏液10 mL/kg，連接Datex-Ohmeda多功能麻醉監(jiān)護(hù)儀進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，用麻醉氣體監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)吸入和呼出的七氟醚濃度及呼氣末CO2分壓(PETCO2)。經(jīng)面罩吸純氧3 min后開始麻醉誘導(dǎo)，瑞芬太尼效應(yīng)室濃度3 ng/mL靶控輸注(CP-600TCI型注射泵，北京思路高醫(yī)療科技有限公司，輸注模型Minto，配藥濃度20 μg/mL)，同時(shí)靜注丙泊酚2 mg/kg、順式阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg。待患者意識(shí)消失，肌松滿意后行氣管插管，接Fabius Tiro麻醉機(jī)行機(jī)械通氣，維持PETCO2在32～35 mm Hg，并開始吸入七氟醚(日本丸石制藥株式會(huì)社/雅培公司，批號(hào)：H20040586)，氧流量設(shè)置在10 L/min，預(yù)設(shè)七氟醚濃度以呼出濃度為標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)預(yù)定濃度后氧流量調(diào)至1 L/min。在手術(shù)切皮前保持預(yù)定濃度至少20 min。A1、F1組患者在誘導(dǎo)后瑞芬太尼濃度減為1 ng/mL，A3、F3組患者維持原濃度輸注，F(xiàn)1及F3組在切皮前15 min給予氟比洛芬酯(北京泰德制藥有限公司，批號(hào)：5040T)1.0 mg/kg緩慢靜注1 min以上。記錄各患者麻醉誘導(dǎo)前、切皮前2 min、切皮后5 min內(nèi)每分鐘的HR和MAP，取切皮前兩次測(cè)量值的平均數(shù)為基礎(chǔ)值，切皮后5次測(cè)量值的均數(shù)為切皮后均值。切皮前MAP<50 mm Hg需使用麻黃素等藥物則排除實(shí)驗(yàn)，相同的七氟醚濃度用于下一實(shí)驗(yàn)對(duì)象。實(shí)驗(yàn)結(jié)束立即靜注咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg。術(shù)后24 h隨訪患者有無術(shù)中知曉。

1.4MACBAR的測(cè)定 采用改良的序貫法， A1、A3、F1、F3組均以呼氣末七氟醚濃度2.5%開始實(shí)驗(yàn)。若患者反應(yīng)為陽性(切皮后MAP和心率中任何一項(xiàng)均值超出基礎(chǔ)值的15.0%)，則下一例七氟醚濃度上調(diào)0.5%；若患者反應(yīng)為陰性(切皮后MAP和心率均值升高幅度小于基礎(chǔ)值的15.0%)，則下一例七氟醚濃度下調(diào)0.5%，直到觀察到3個(gè)連續(xù)的上下波形出現(xiàn)。將3個(gè)波形的終點(diǎn)值設(shè)為平衡點(diǎn)，其后以0.2%的級(jí)差按前述方法繼續(xù)實(shí)驗(yàn)直至出現(xiàn)4次陰性-陽性交換點(diǎn)。根據(jù)平衡點(diǎn)后陰性結(jié)果與陽性結(jié)果的中點(diǎn)的均值計(jì)算出每組的七氟醚MACBAR。

2 結(jié) 果

2.1患者的一般情況 76例患者均完成實(shí)驗(yàn)，4組患者性別構(gòu)成比、年齡、身高、體質(zhì)量、麻醉誘導(dǎo)前基礎(chǔ)心率和MAP、切皮前心率和MAP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后隨訪均未見術(shù)中知曉事件發(fā)生。

2.2七氟醚MACBARA1、F1組七氟醚的MACBAR分別為2.03%(95%CI：1.9%～2.1%)和1.65%(95%CI：1.5%～1.9%)，F(xiàn)1組較A1組減少18.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；A3、F3組七氟醚的MACBAR分別為0.4%(95%CI：0.2%～0.6%)和0.35%(95%CI：0.2%～0.4%)，F(xiàn)3組較A3組減少12.5%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與A3組比較，F(xiàn)3組七氟醚MACBAR減低12.5%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A1、A3、F1和F3組應(yīng)用改良序貫法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)曲線見圖1～4。

2.3各組七氟醚ED50和ED95通過Probit法計(jì)算得出，A1組七氟醚ED50和ED95分別是2.14%(95%CI：1.97%～2.35%)和2.4%(95%CI：2.25%～3.17%)，A3組七氟醚ED50和ED95分別是0.46%(95%CI：0.32%～0.62%)和0.66%(95%CI：0.54%～1.30%)，F(xiàn)1組七氟醚ED50和ED95分別是1.65%(95%CI：1.42%～1.82%)和1.91%(95%CI：1.76%～2.58%)，F(xiàn)3組七氟醚ED50和ED95分別是0.36%(95%CI：0.19%～0.54%)和0.56%(95%CI：0.43%～1.20%)。各組的ED50與序貫法計(jì)算得出的MACBAR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖1 A1組切皮時(shí)序貫反應(yīng)曲線

圖2 F1組切皮時(shí)序貫反應(yīng)曲線

圖3 A3組切皮時(shí)序貫反應(yīng)曲線

圖4 F3組切皮時(shí)序貫反應(yīng)曲線

3 討 論

氟比洛芬酯是非選擇性NSAIDs靶向鎮(zhèn)痛藥，通過在脊髓和外周抑制環(huán)氧化酶(COX)減少前列腺素生物合成[6-7]，減輕手術(shù)創(chuàng)傷的炎癥反應(yīng)，減弱有害刺激引起的外周和中樞敏感化，從而起到鎮(zhèn)痛作用。脂微球可選擇性聚集在炎癥組織和血管損傷部位，使藥物具有靶向性，可靶向作用在手術(shù)切口及炎癥部位[7]。該制劑藥效更強(qiáng)，起效更迅速，10～15 min出現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用，持續(xù)時(shí)間大于6 h[8]，且不易引起胃黏膜損傷等不良反應(yīng)。作為超前鎮(zhèn)痛藥能抑制或減輕應(yīng)激反應(yīng)，并能減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的用量[9]。

劉志慧和呂黃偉[5]研究了氟比洛芬酯對(duì)七氟醚的MACBAR的影響，發(fā)現(xiàn)與吸入麻醉劑有協(xié)同作用，可降低七氟醚的MACBAR。但在現(xiàn)代平衡麻醉中，吸入麻醉藥常常與阿片類藥物聯(lián)合使用。本研究發(fā)現(xiàn)，瑞芬太尼靶控濃度在1 ng/mL時(shí)，七氟醚MACBAR為2.03%(95%CI：1.9%～2.1%)，氟比洛芬酯可降低七氟醚的MACBAR；瑞芬太尼靶控濃度在3 ng/mL，七氟醚MACBAR為0.4%(95%CI：0.2%～0.6%)，氟比洛芬酯可減低七氟醚的MACBAR，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。分析原因可能為大劑量瑞芬太尼掩蓋了其相關(guān)效應(yīng)，但亦不能排除氟比洛芬酯具有封頂效應(yīng)的可能。

在本研究中，A1組七氟醚MACBAR略高于龍鍵晶和張宏[10]的研究結(jié)果，分析原因可能與其誘導(dǎo)時(shí)使用了咪達(dá)唑侖有關(guān)；但低于Andrea等[11]的研究結(jié)果3.96%(95%CI：3.69%～4.23%)，可能與所用藥物劑型及種類差異有關(guān)。A3組七氟醚MACBAR與國(guó)內(nèi)、外研究結(jié)果基本一致[10-11]。本研究中F3組七氟醚MACBAR僅只有0.35%，已低于七氟醚的清醒期MAC(MACawake，0.68%)，提示患者可能發(fā)生術(shù)中知曉，但術(shù)后訪視均未發(fā)現(xiàn)有術(shù)中知曉，這可能與及時(shí)使用了咪達(dá)唑侖有關(guān)，但氟比洛芬酯及瑞芬太尼是否改變了七氟醚的MACawake并無文獻(xiàn)報(bào)道，還有待于進(jìn)一步研究。

本研究采用改良序貫法，在國(guó)內(nèi)外大量基礎(chǔ)及臨床藥理研究中已被廣泛應(yīng)用[12-13]，保證了研究方法的準(zhǔn)確性，使實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)更具說服力。誘導(dǎo)時(shí)瑞芬太尼采用3 ng/mL的效應(yīng)室濃度以充分抑制插管時(shí)的應(yīng)激反應(yīng)，這可能是本研究的不足之處。但在插管后立即調(diào)整至實(shí)驗(yàn)濃度，并在切皮前維持至少20 min，根據(jù)瑞芬太尼的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)，切皮時(shí)已達(dá)到效應(yīng)室平衡濃度。

研究中沒有直接測(cè)定瑞芬太尼及氟比洛芬酯的血漿藥物濃度，可能是本研究的另一不足，但Minto等[14]的輸注模型是一個(gè)較成熟的靶控輸注模式，已被證明能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)瑞芬太尼的血漿和效應(yīng)室濃度[14]。

本研究顯示，A1、F1組七氟醚的MACBAR分別為2.03%(95%CI：1.9%～2.1%)和1.65%(95%CI：1.5%～1.9%)，F(xiàn)1組較A1組減少18.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；A3、F3組七氟醚的MACBAR分別為0.4%(95%CI：0.2%～0.6%)和0.35%(95%CI：0.2%～0.4%)，F(xiàn)3組較A3組減少12.5%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，為超前鎮(zhèn)痛的臨床合理用藥提供了依據(jù)。

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