干擾素α-2b聯(lián)合阿德福韋酯治療HbeAg陽性慢性乙型肝炎的臨床觀察

王 雷，張小玉，俞海英，楊覺明，曹興國，丁巧云，潘 劍

(東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 附屬南京市第二醫(yī)院，江蘇 南京 210003)

干擾素α-2b聯(lián)合阿德福韋酯治療HbeAg陽性慢性乙型肝炎的臨床觀察

王 雷，張小玉，俞海英，楊覺明，曹興國，丁巧云，潘 劍

(東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 附屬南京市第二醫(yī)院，江蘇 南京 210003)

目的 觀察干擾素聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的臨床療效。方法 患者90例，隨機分為3組，聯(lián)合治療組給予阿德福韋酯10 mg，1次/d，口服，干擾素α-2b 5 MU，隔日一次皮下注射;阿德福韋酯組給予阿德福韋酯10 mg，1次/d，口服;干擾素組給予干擾素α-2b 5 MU，隔日一次皮下注射;療程均為48周。監(jiān)測3組患者治療12，24及48周以及隨訪結(jié)束24周時的ATL變化、HBV血清標(biāo)志物、HBV DNA水平變化。結(jié)果 治療12，24，48周以及隨訪結(jié)束24周時聯(lián)合治療組 HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率分別為56．7%，86．7%，96．7%和93．3%;ALT 復(fù)常率為分別為53．3%，96．7%，96．7%，90．0%，均優(yōu)于干擾素組(P ＜0．05);HBeAg 轉(zhuǎn)陰率分別為 30%，46．7%，66．7%，63．3%，HBeAb 陽轉(zhuǎn)率分別為 0，40．0%，60．0%，53．3%，均顯著高于阿德福韋酯組和干擾素組(P ＜ 0．05)。三組病例均以野毒株為優(yōu)勢株，未發(fā)現(xiàn)變異。結(jié)論 干擾素聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效優(yōu)于單用干擾素及單用阿德福韋酯。

干擾素;阿德福韋酯;乙型肝炎;聯(lián)合治療

慢性乙型肝炎(CHB)是我國最常見的傳染病之一。CHB病情反復(fù)和不斷進展的根本原因是由于乙型肝炎病毒(HBV)的持續(xù)復(fù)制和機體針對HBV免疫反應(yīng)的結(jié)果。其治療的關(guān)鍵是長期抑制或消除病毒。干擾素、阿德福韋酯是常用的兩類治療CHB的藥物。干擾素治療CHB，HBeAg轉(zhuǎn)換率較高，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率較低;核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率較高，但是HBeAg轉(zhuǎn)換率低，療效都不甚理想。近年來，一些學(xué)者進行了一系列聯(lián)合抗病毒方案的探索性研究，方案不一，結(jié)果各異［1］。為此，我們觀察了干擾素α-2b聯(lián)合阿德福韋酯治以及干擾素α-2b和阿德福韋酯單用治療HbeAg陽性CHB患者的療效。

1 材料與方法

1．1 病例選擇

2009年2月-2011年 8月共90例患者，年齡18～55歲;診斷符合2000年第十次全國病毒性肝炎與肝病學(xué)術(shù)會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時符合以下入選條件:HBeAg陽性，HBV DNA＞105拷貝/mL;丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)＞2倍正常值上限(ULN)，且≤10倍ULN;血清總膽紅素＜2倍ULN;血小板計數(shù)＞80×109/L，中性粒細胞絕對計數(shù)＞1．5×109/L;凝血酶原活動度正常;治療前6周未用過抗病毒藥及免疫調(diào)節(jié)劑。排除標(biāo)準(zhǔn):合并 HAV、HCV、HDV、HEV、EBV 或CMV感染者;合并肝硬化、肝癌者;孕婦;合并嚴重心、腎、內(nèi)分泌、造血系統(tǒng)及精神神經(jīng)等疾病者。

1．2 分組及治療

90例患者隨機分為3組:聯(lián)合治療組(A組)30例、阿德福韋酯組(B組)31例和干擾素組(C組)29例。A組給予阿德福韋酯(正大天晴藥業(yè)有限公司，名正)10 mg，口服，1次/d;干擾素 α-2b(安達芬)500萬單位，皮下注射，隔日一次。B組給予阿德福韋酯10 mg，口服，1次/d。C組給予干擾素 α-2b 500萬單位，皮下注射，隔日一次。3組總療程均為48周。停藥后隨訪24周。研究符合GCP原則和赫爾辛基宣言的規(guī)定，所有患者自愿簽署知情同意書。

1．3 療效標(biāo)準(zhǔn)

血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)，濃度＜5×102拷貝/mL;HBeAg陰轉(zhuǎn)或HBeAg/抗-HBeAb血清轉(zhuǎn)換;ALT≤40 u/L。

1．4 觀察項目及檢測方法

3組在治療前和治療后12，24，48周以及隨訪24周復(fù)查肝功能、乙型肝炎病毒標(biāo)志物、HBV DNA、血常規(guī)。同時注意藥物的各種不良反應(yīng)。其中ALT采用日本AU-270奧林巴斯全自動生化儀及配套試劑盒檢測。HBVM檢測采用美國Abbott公司產(chǎn)IMx型抗原抗體定量分析儀及其原裝試劑。HBV DNA檢測采用美國Perkin-Elmer公司產(chǎn)5700型熒光定量核酸分析儀，HBV DNA最低檢出限為＜5×102/mL。隨訪中對HBV DNA“反跳”者進行HBV DNA多聚酶的 YMDD變異檢測，采用錯配PCR-限制性片段長度多態(tài)性分析法(RFLP)進行HBV P基因區(qū)的YMDD變異檢測。

1．5 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS11．5統(tǒng)計軟件包處理數(shù)據(jù)。計量資料以(x±s)表示，成組設(shè)計的組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 入選患者基線特點

3組患者在年齡、性別等人口統(tǒng)計學(xué)特征和治療前HBV DNA定量水平、ALT異常率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，既往乙型肝治療藥物使用情況等基線方面相似，具有可比性，見表1。

表1 3組患者臨床基線特點比較

2．2 病毒學(xué)及血清學(xué)應(yīng)答

2．2．1 血清HBV DNA水平的變化 治療前3組血清HBV DNA差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。治療后12，24，48周以及隨訪結(jié)束24周時，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率A組和B組均顯著高于C組(P＜0．05);A組和B組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，見表2。

2．2．2 血清生化學(xué)應(yīng)答 治療前3組血清ALT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0．05)。治療12，24，48周時，ALT復(fù)常率3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05);隨訪結(jié)束24周時A組和B組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，A組和B組明顯優(yōu)于C 組(P＜0．05)，見表2。

2．2．3 HBeAg血清學(xué)變化 治療12，24，48 周以及隨訪結(jié)束24周時，HBeAg陰轉(zhuǎn)率A組均顯著高于B組和C組(P＜0．05);C組均顯著高于A組(P＜0．05)，見表 3。

2．2．4 HBeAb 血清學(xué)變化 治療 12，24，48 周以及隨訪結(jié)束24周時，HBeAb陽轉(zhuǎn)率A組顯著高于B組和C組(P＜0．05)，C組顯著高于 B組(P＜0．05)，見表 3。

表2 3組在治療12，24，48周以及隨訪結(jié)束24周時病毒學(xué)及血清學(xué)變化比較

表3 3組在治療12，24，48周以及隨訪結(jié)束24周時HBeAg、抗-HBe標(biāo)志物變化比較

2．2．5 YMDDD病毒變異或病毒反跳情況 治療以及隨訪結(jié)束時3組患者均以野毒株為優(yōu)勢株，未發(fā)現(xiàn)變異。隨訪結(jié)束時HBV DNA出現(xiàn)反跳(即HBV DNA由陰性變?yōu)殛栃曰騂BV DNA定量逐漸下降后又升高)A組1例(1/30)，B組2例(2/31)，C組1例(1/29)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。

2．3 安全性

A組和C組發(fā)熱、乏力、肌肉關(guān)節(jié)酸痛的不良反應(yīng)事件各有25和26例，脫發(fā)各有4和5例，血小板一過性減少各有2例和1例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。B組未見發(fā)熱、乏力、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、脫發(fā)和血小板一過性減少等不良反應(yīng)發(fā)生;未發(fā)現(xiàn)與阿德福韋酯相關(guān)的腎功能損害及其他不良反應(yīng)。經(jīng)對癥處理后繼續(xù)治療，均完成療程。

3 討論

采用聯(lián)合治療、長期治療及個體化治療提高抗HBV療效的策略已逐漸形成國際共識。我們采用干擾素聯(lián)合阿德福韋酯抗病毒治療，是基于干擾素具有誘導(dǎo)機體產(chǎn)生多種抗病毒蛋白的細胞因子，其作用靶位在RNA水平，既可抑制HBV DNA復(fù)制，也可抑制病毒蛋白表達，具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重作用［2］。阿德福韋酯是核苷類似物，作用靶位是抑制HBV DNA多聚酶，使HBV復(fù)制持續(xù)得到抑制，阿德福韋酯還可誘導(dǎo)內(nèi)生性干擾素，增加自然殺傷細胞(NK)的活力和刺激機體免疫反應(yīng)，有較強抗HBV作用［3-4］。目前，國外及國內(nèi)進行了大規(guī)模臨床試驗，茅益民等［5］研究阿德福韋酯單藥治療一年HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和ALT復(fù)常率達到34．17%和75．28%，HBeAg陰轉(zhuǎn)率 6．42%，血清轉(zhuǎn)換率 4．55%。高濤等［6］和張金龍等［7］研究拉米夫定聯(lián)合干擾素以及王亞東等［8］和敖飛鍵等［9］研究阿德福韋酯聯(lián)合干擾素抗病毒治療效果，在HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和ALT復(fù)常率以及HBeAg轉(zhuǎn)陰率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率方面的效果均優(yōu)于干擾素或核苷類似物單藥治療。本研究結(jié)果顯示，治療結(jié)束后聯(lián)合用藥組和阿德福韋酯組在HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和血清ALT復(fù)常率方面均高于干擾素組(P＜0．05)，聯(lián)合用藥組和阿德福韋酯組間無明顯差異(P＞0．05);聯(lián)合治療組

和干擾素組在HBeAg陰轉(zhuǎn)率方面均高于阿德福韋酯組(P＜0．05)，聯(lián)合治療組和干擾素組間無明顯差異(P＞0．05);HBeAb陽轉(zhuǎn)率依次聯(lián)合治療組高于干擾素組高于阿德福韋酯組(P＜0．05)，與高峰等［10］的研究結(jié)論基本一致。值得注意的是，聯(lián)合用藥組在隨訪結(jié)束24周時仍有93．3%HBV DNA陰轉(zhuǎn)率，90．0%HBeAg陰轉(zhuǎn)率病例能維持較持久的應(yīng)答效果。以上均提示兩藥合用可協(xié)同抑制HBV復(fù)制，明顯提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率。本研究有以下幾方面局限性:單組樣本量低、樣本量不能保證足夠的統(tǒng)計效能;未觀察HbsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;隨訪結(jié)束后各組不可避免的出現(xiàn)病毒反跳，也提示目前聯(lián)合治療尚處于探索階段，亟需臨床多中心，大樣本隨機對照研究，進一步探索理想的治療方案、藥物劑量、起始標(biāo)準(zhǔn)以及停藥時機、方式等。

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［2］ 曹 力，尹有寬．干擾素α治療慢性乙型肝炎的遠期療效［J］．肝臟，2006，11(2):135-136．

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Clinical observation on of interferon α-2b combined with adefovir dipivoxil in the treatment of HbeAg positive chronic hepatitis B

WANG Lei，ZHANG Xiao-yu，YU Hai-ying，YANG Jue-ming，CAO Xing-guo，DING Qiao-yun，PAN Jian
(Nanjing No．2 Affiliated Hospital of Medical School，Southeast University，Nanjing 210003，China)

R978．7;R575．1

A

1005-1678(2012)06-0849-03

2012-05-26

南京市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展項目(項目編號K156)

王 雷，男，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，Tel:13851868825，E-mail:zhangxiaoyu02@sina．com。