淺談常用中草藥對藥物吸收的影響

李匯涓,周宏灝

(中南大學(xué) 臨床藥理研究所,湖南 長沙 410078)

藥物的療效與很多因素有關(guān),比如遺傳多態(tài)性、身高、體重、性別、年齡、合并癥、器官功能、病程、環(huán)境因素(食物、吸煙、合并用藥)等[1]。當合用中草藥產(chǎn)品,例如含有中草藥成分的營養(yǎng)保健品以及預(yù)防和治療疾病的傳統(tǒng)中藥,可能會導(dǎo)致無法預(yù)知的不良反應(yīng)。藥物合用的高風(fēng)險已經(jīng)眾所周知了,很多研究表明中西藥合用時,大概有14%～31%的幾率發(fā)生不良反應(yīng)。近年來,隨著中藥產(chǎn)品銷量的穩(wěn)步增長,研究者們對潛在的中藥-西藥的相互作用機制產(chǎn)生了濃厚的興趣。

吸收對藥物的療效影響很大。吸收可以直接影響藥物在體內(nèi)的血藥濃度,從而影響藥物的療效。很多中藥通過誘導(dǎo)或抑制胃腸道的酶和轉(zhuǎn)運體的功能,使進入體內(nèi)的藥量發(fā)生改變。CYP3A4是小腸中最主要的Ⅰ相代謝酶,其次是CYP2C9和CYP2C19。小腸上皮細胞中Ⅱ相代謝酶主要包括谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶,葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶和磺基轉(zhuǎn)移酶等酶系[2]。另外腸道中還存在很多藥物轉(zhuǎn)運體。中藥和中草藥保健品主要通過影響這些藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體對藥物吸收起作用。下面對一些常用的中草藥產(chǎn)品對藥物吸收的影響及其作用機制分別加以總結(jié)。

1 中藥或植提物對藥物吸收的作用

1.1 大蒜素

在美國,大蒜素是銷量最好的保健品,主要用于預(yù)防和治療高膽固醇血癥和心血管疾病。大蒜素是多種烯丙基有機硫化物復(fù)合體,主要的生物活性成分有二烯丙基三硫(DADS)、二丙烯二硫化合物(DAS)以及皂苷類[3]。研究表明,大蒜素可以增強華法林的抗凝功能,可能是由于大蒜素通過改變腸道中一些轉(zhuǎn)運體或酶的活性,使腸道對藥物吸收能力增強,血液中華法林藥物濃度增加。

已有體外實驗證明濃度為25mg/mL的大蒜提取物能夠抑制CYP3A4代謝效力的30%,此實驗也證實了以維拉帕米作對照時,大蒜提取物對P糖蛋白的活性也有抑制作用。

大蒜素中的二烯丙基二硫化合物誘導(dǎo)腸道的Ⅱ相代謝酶的活性。這在小鼠的體內(nèi)實驗中已經(jīng)得到證實,即其對醌還原酶和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶均有誘導(dǎo)作用,而這兩種酶可以代謝化學(xué)致癌物質(zhì),大蒜素通過增強腸道中這兩種酶的活性達到防癌的作用。

Gallicano等研究發(fā)現(xiàn):10名健康受試者被隨機分為兩組,每組每天服用大蒜素提取物膠囊(2×5mg)或安慰劑,共服用4天,在第5天口服單劑量利托納韋(CYP3A4和P糖蛋白共同的底物),經(jīng)過1周的洗脫期后讓兩組受試者交叉進行第二周期。結(jié)果表明大蒜素提取物沒有明顯抑制利托納韋的Cmax和AUC0→∞。在Piscitelli等所做的長期臨床實驗中,10名健康受試者每天服用3次1200mg的沙奎那韋(一高效高選擇性的HIV蛋白酶抑制劑,P-gp/CYP3A4的底物),連續(xù)服用4天,第4天早上服用1次即可。然后服用21天常規(guī)用量的大蒜片,在服用蒜素片的最后4天中,每天服用3次1200mg的沙奎那韋,最后一天僅早上與大蒜素同服。經(jīng)過10天的洗脫期后,再服用同樣劑量的沙奎那韋4天,最后一天僅早上服用。結(jié)果表明:在第二周期中,大蒜片降低了54%的沙奎那韋的Cmax和51%的AUC0→∞,經(jīng)過 10天洗脫期后,沙奎那韋的 Cmax和AUC0→∞重新恢復(fù)到基線的65%和61%。

1.2 姜黃素

姜黃素是姜黃中提取的一種植物多酚,它的藥理作用主要為抗炎、抗氧化、清除氧自由基、抗纖維化以及防癌抗癌等作用[4],因此姜黃素被廣泛應(yīng)用于調(diào)味品、化妝品、藥物制品。

在體外實驗中,用30μ m姜黃素處理Caco-2細胞,發(fā)現(xiàn)P-糖蛋白底物若丹明123在細胞內(nèi)的蓄積增加以及其外排減少,Westernblot和 RT-PCR證實其能明顯降低P糖蛋白在細胞膜上的表達。研究者推斷這可能是姜黃素抑制了負責(zé)轉(zhuǎn)錄MDR1的轉(zhuǎn)錄因子(核因子-KB和激活蛋白-1等)的激活及表達有關(guān)。

同樣,研究者使用Caco-2細胞模型評估姜黃素對CYP3A4的作用,并以CYP3A4的誘導(dǎo)劑利福平作為陽性對照。細胞首先用1α,25-二羥維生素D3預(yù)處理,誘導(dǎo)CYP3A4的表達,再使用30μ m姜黃素處理,發(fā)現(xiàn)CYP3A4的活性下降了85%～98%,但是并沒有抑制CYP3A4 mRNA的表達水平,只通過調(diào)節(jié)其蛋白表達或直接抑制導(dǎo)致其活性降低活性。

Zhang等在大鼠體內(nèi)評估姜黃素是否可以調(diào)節(jié)的P-糖蛋白和CYP3A4的表達時,使用胃內(nèi)灌服法,以60mg/kg的劑量連續(xù)4天灌服,結(jié)果證實姜黃素明顯抑制了腸道內(nèi)P-糖蛋白和CYP3A4的表達。

何鑫等[5]對18名健康受試者的隨機交叉試驗中表明,服用姜黃素14天后再服他林洛爾,姜黃素明顯影響受試者他林洛爾血漿藥物濃度。CLoral/F明顯降低,這說明姜黃素抑制了存在于腸道中P-糖蛋白和CYP3A4的活性,從而會對藥物的吸收產(chǎn)生影響。

1.3 銀杏葉提取物

銀杏葉提取物作為臨床上常用的中藥,具有抗氧化、清除自由基、抗血小板活化因子、調(diào)節(jié)血管活性、增加血流量、神經(jīng)保護等主要藥理作用。其主要成分為黃酮類和萜內(nèi)酯化合物[6]。

體外實驗證實:銀杏葉提取物對P糖蛋白的功能有明顯抑制作用,對一些CYP酶也有抑制作用。但是Gurley等在對12名健康受試者進行的隨機對照試驗中證實銀杏葉提取物對CYP3A4,CYP1A2,CYP2E1和CYP2D6并沒有作用。Yin等在探討銀杏葉與奧美拉唑相互作用時,對18名健康受試者預(yù)先進行基因分型,其中包括CYP2C19純合子強代謝型(homEM),雜合子強代謝型(hetEM)和弱代謝型(PM)3組,每組6人,第1天,這18名健康受試者首先服用單劑量40mg奧美拉唑,然后連續(xù)服用12天的銀杏葉提取物片劑70mg(含黃酮醇苷22.9%和6.8%萜內(nèi)酯),每天兩次,每次2片。第13天,給予單劑量40mg奧美拉唑與兩片銀杏葉提取物同服,檢測血漿和尿液中奧美拉唑兩種主要代謝產(chǎn)物奧美拉唑砜和5-羥基奧美拉唑時發(fā)現(xiàn),在服用銀杏葉提取物前后,AUC奧美拉唑/AUC奧美拉唑砜的比率和奧美拉唑的Tmax在三組基因型中均無顯著性差異。但是,對另一代謝產(chǎn)物5-羥基奧美拉唑的藥代動力學(xué)與遺傳相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)奧美拉唑的羥化反應(yīng)與CYP2C19遺傳多態(tài)性有關(guān)。AUC奧美拉唑/AUC5-羥基奧美拉唑的前后比值在純合子強代謝型中被抑制了42.3%(P＜0.01),雜合子強代謝型中被抑制了50.3%(P＜0.01),在弱代謝型中被抑制了70.6%(P＜0.01)。這表明銀杏葉提取物對奧美拉唑的羥化代謝有誘導(dǎo)作用,且與CYP2C19的遺傳多態(tài)性有關(guān)。

地高辛是一個治療窗較窄的藥物,是P糖蛋白的底物,主要用于心力衰竭的治療,臨床上常與銀杏葉提取物合用。一個開放性的隨機交叉臨床試驗表明:8名健康受試者連續(xù)服用7天銀杏葉提取物40mg,每天 3次,每次2片(含黃酮醇苷24%和6%萜內(nèi)酯),對服用銀杏葉提取物前后的單劑量地高辛的 AUC0→∞,Cmax,Tmax和CIo進行檢測,發(fā)現(xiàn)均無明顯差異。

2 結(jié)語

隨著人們預(yù)防保健意識的增強,以及中藥在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛,中西藥合用的幾率也越來越高,因此中西藥合用引起的不良反應(yīng)也受到更多關(guān)注。而吸收是藥物進入體內(nèi)的第一道關(guān),中藥通過影響藥物吸收這一環(huán)節(jié),使得藥物在體內(nèi)的血藥濃度可能發(fā)生改變,從而引起藥物療效的改變或產(chǎn)生不良反應(yīng)。尤其對于一些藥物治療窗窄的藥物,例如氨基糖苷類、地高辛、苯妥英鈉、氨茶堿和環(huán)孢霉素等,與中藥合用時,就更需要關(guān)注是否有不良反應(yīng)的發(fā)生。但是,目前由于中藥作用機制不明確和臨床資料的不詳盡造成了對中藥-西藥相互作用和不良反應(yīng)評價的困難。這就意味著臨床醫(yī)師和研究者只能根據(jù)有限的資料來推測,以此來避免不良反應(yīng)的發(fā)生。隨著中藥產(chǎn)品銷量的增加,可能會導(dǎo)致有缺陷的風(fēng)險評估,從而造成惡性循環(huán)。因此,關(guān)于中藥-西藥的相互作用很值得研究者們關(guān)注,從而制定出合理的中西藥合用安全性的評價體系。

[1]張華年,林晶.藥物安全性相關(guān)因素分析[J].兒科藥學(xué)雜志,2001,7(4):3-5.

[2]鄧婧婷,莊笑梅,李樺,等.小腸首過代謝的研究進展[J].國際藥學(xué)研究雜志,2010,37(4):269-272,275.

[3]張燕,沈宜.大蒜素抗腫瘤作用及其機制研究進展[J].國外醫(yī)學(xué),2005,32(7):527-529.

[4]鮑華英,陳榮華.姜黃素的研究進展[J].國外醫(yī)學(xué),2003,30(5):254-256.

[5]何鑫.姜黃素對P-糖蛋白底物他林洛爾人體藥物代謝動力學(xué)的影響及其與MDR1基因多態(tài)性的關(guān)系[D].長沙:中南大學(xué),2007.

[6]邵繼平,王伯初,陳欣,等.銀杏葉提取物藥用價值的研究進展[J].重慶大學(xué)學(xué)報,2003,26(1):130-134.