短腸綜合征治療進(jìn)展

劉業(yè)星(綜述)，魯 剛，譚詩成(審校)

(深圳市福田人民醫(yī)院胃腸外科，廣東深圳518000)

短腸綜合征是因小腸被廣泛切除后，小腸吸收面積不足導(dǎo)致的消化、吸收功能不良的臨床綜合征。其主要臨床表現(xiàn)為早期的腹瀉和后期的嚴(yán)重營養(yǎng)障礙。最常見的病因是腸扭轉(zhuǎn)、腸系膜血管栓塞或血栓形成和Crohn病行腸切除術(shù)所致。由于對短腸綜合征代謝變化的充分認(rèn)識(shí)，以及日趨成熟的營養(yǎng)支持治療和促代謝措施的手術(shù)干預(yù)，本病的治療效果較以往有很大的改善。

1 短腸綜合征的內(nèi)科治療

1.1 腸外營養(yǎng) 腸外營養(yǎng)是短腸綜合征患者內(nèi)科治療的主要途徑。它提供了維持生命的必要營養(yǎng)物質(zhì)及水電解質(zhì)，為腸道代償及修復(fù)提供了能量及營養(yǎng)。由于腸外營養(yǎng)的長期使用可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，故在使用時(shí)應(yīng)基于年齡、體質(zhì)量、營養(yǎng)目的等需要對營養(yǎng)成分進(jìn)行選擇。對于代謝穩(wěn)定的患者，腸外營養(yǎng)應(yīng)該循環(huán)周期使用，以減少高胰島素及肝脂肪變。脂肪乳劑是腸外營養(yǎng)支持的重要營養(yǎng)物質(zhì)和能量來源。中長鏈混合脂肪乳和長鏈脂肪乳是目前臨床上經(jīng)常選擇的靜脈脂肪乳劑類型。長鏈脂肪乳提供必需脂肪酸，中鏈脂肪乳不依賴肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體，有較高的氧化利用率，更有助于改善應(yīng)激與感染狀態(tài)下的蛋白質(zhì)合成。脂肪乳的劑量及種類應(yīng)根據(jù)患者的年齡、基礎(chǔ)病及其他因素(如血小板減少癥、高膽紅素血癥、黃疸等)的情況進(jìn)行選擇。特殊類型脂肪乳有其使用適應(yīng)證。例如，魚油可預(yù)防及治療腸外營養(yǎng)相關(guān)的肝病，而大豆類脂肪乳可治療溶血性尿毒癥患者。有一種新的脂肪乳劑，由大豆油(30%)、中鏈三酰甘油(30%)、橄欖油(25%)、魚油(15%)組成，有報(bào)道［1］稱該乳劑對嬰兒或兒童短腸者安全及有改善肝功能作用。ω-3多不飽和脂肪酸作為一種免疫營養(yǎng)素，通過影響花生四烯酸的代謝、改變脂質(zhì)代謝產(chǎn)物及減少炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放來改善機(jī)體免疫功能。補(bǔ)充ω-3多不飽和脂肪酸可縮短危重病患住院時(shí)間及降低病死率。一般以氨基酸液作為腸外營養(yǎng)蛋白質(zhì)補(bǔ)充的來源，氨基酸的選擇以合適的成分、方便獲取、價(jià)廉等為標(biāo)準(zhǔn)，尤其注意必需氨基酸的含量。氮攝入量過低達(dá)不到治療目的，過高會(huì)增加機(jī)體的代謝負(fù)荷。一般來說，平衡型氨基酸能滿足大部分危重患者對氮的需要，穩(wěn)定持續(xù)補(bǔ)充氨基酸尤為重要。微量元素的吸收受短腸位置、肝腎功能及其他代謝功能的影響。

1.2 腸內(nèi)營養(yǎng) 腸內(nèi)營養(yǎng)安全、便宜，且符合生理及代謝需要。所有的短腸患者都應(yīng)該盡快給予腸內(nèi)營養(yǎng)。與腸外營養(yǎng)相比，腸內(nèi)營養(yǎng)具有許多優(yōu)點(diǎn)，特別是能維護(hù)腸黏膜屏障功能，預(yù)防細(xì)菌易位。腸內(nèi)營養(yǎng)還可以為患者的營養(yǎng)需要個(gè)體化提供保證，要素類型腸內(nèi)營養(yǎng)液幾乎不需要在腸內(nèi)消化就可被剩余的小腸吸收，可作為腸內(nèi)營養(yǎng)的初期過渡。要確定短腸患者的最合適進(jìn)食時(shí)機(jī)有一定難度。腸切除后20～48 h［2］，剩余腸管發(fā)生一系列復(fù)雜變化以適應(yīng)和代償短腸狀態(tài)，這包括了形態(tài)及功能的改變。

1.3 生長因子 目前被廣泛認(rèn)可的對短腸代償具有促進(jìn)作用的幾種生長因子包括谷氨酰胺、人體合成生長激素、胰高血糖素樣肽2等。谷氨酰胺是一種條件必需氨基酸，是腸黏膜細(xì)胞的組織特需營養(yǎng)物質(zhì)，在體內(nèi)各組織中起著運(yùn)輸?shù)吹淖饔?。谷氨酰胺的缺乏?huì)導(dǎo)致腸道屏障功能的破壞，進(jìn)而引起多臟器功能不全。危重患者補(bǔ)充谷氨酰胺后可降低腸黏膜的通透性，保持腸道的完整性，支持免疫系統(tǒng)，抑制肌肉降解。生長激素、谷氨酰胺及合適飲食能提高短腸患者的吸收能力，最先是由Byrne等［3］提出的，而Szkudlarek等［4］在不改變膳食的前提下，使用生長激素+谷氨酰胺治療短腸患者4周后停藥，停藥第5天對比治療組與安慰劑組對各種營養(yǎng)物的吸收百分比分別為:能量(46%，48%)，碳水化合物(71%，70%)，脂肪(18%，15%)，營養(yǎng)素(19%，18%)，兩組無明顯差異，從而對生長激素及谷氨酰胺具有促進(jìn)小腸增生的作用提出質(zhì)疑，認(rèn)為生長激素+谷氨酰胺對腸道適應(yīng)的刺激作用是短暫的(不能維持5 d)，而這種短暫的作用是無臨床意義的。上述實(shí)驗(yàn)的樣本數(shù)僅有8例，尚需大樣本實(shí)驗(yàn)支持。Theresa等［5］比較谷氨酰胺 +合理飲食、生長激素+合理飲食及生長激素+谷氨酰胺+合理飲食3組方案對患者腸道適應(yīng)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，后兩組對患者脫離全腸外營養(yǎng)的依賴明顯優(yōu)于第一組，而生長激素+谷氨酰胺+合理飲食是唯一一組能脫離全腸外營養(yǎng)超過3個(gè)月的。因此，生長激素+谷氨酰胺+合理飲食對促進(jìn)腸道代償作用被較多人接受。

胰高血糖素樣肽 2(glucagon-like peptide-2，GLP-2)主要位于回結(jié)腸的L細(xì)胞分泌，L細(xì)胞除分泌GLP-2外，還分泌腸高血糖素、胃泌酸調(diào)節(jié)素、GLP-1，其中腸高血糖素及胃泌酸調(diào)節(jié)素的生物活性尚不清楚，GLP-1 作為一種胰島素樣肽［6，7］，具有通過調(diào)節(jié)中樞副交感神經(jīng)輸出而抑制胃酸分泌及腸蠕動(dòng)的功能［8］。GLP-2除了能通過刺激上皮增生而促進(jìn)小腸吸收外，還具有減慢胃排空［9］，增加腸蠕動(dòng)時(shí)間，抑制胃酸分泌等作用［10］。GLP-2用于廣泛小腸切除后的嚙齒類動(dòng)物，可明顯提高其消化及吸收功能［11］。GLP-2對短腸患者的骨代謝也是有陽性意義的［12］。最近國內(nèi)有報(bào)道對梗阻性黃疸小腸黏膜萎縮的大鼠，外源性補(bǔ)充GLP-2能增強(qiáng)小腸黏膜上皮細(xì)胞肌球蛋白輕鏈激酶的分布和表達(dá)，恢復(fù)腸黏膜上皮的形態(tài)［13］。關(guān)于GLP-2對改變小腸的形態(tài)、小腸分泌吸收功能的機(jī)制尚不清楚，而對GLP-2在臨床中使用的劑量、療程的標(biāo)準(zhǔn)化尚需更多的臨床實(shí)驗(yàn)支持。此外，其不良反應(yīng)也不容忽視，有實(shí)驗(yàn)證明GLP-2可刺激小鼠結(jié)腸腫瘤的生長［14］。

1.4 其他輔助藥物 藥物可幫助耐受腸內(nèi)營養(yǎng)，可減少因進(jìn)食引起的腹瀉，以及針對短腸其他并發(fā)癥治療。H2受體拮抗劑或PPI類藥通過抑制胃酸分泌減少腸道及胰液分泌，從而減少腹瀉。奧曲肽減少腸道分泌，且對腸道營養(yǎng)吸收和腸管耐受無抑制作用，因此在治療短腸嚴(yán)重腹瀉中得到一定關(guān)注［15］。對于回腸切除后膽鹽吸收障礙，引起膽鹽性腹瀉，消膽胺可附著膽鹽，減少膽鹽的直接刺激，對腹瀉有一定效果。熊去氧膽酸對于長期腸外營養(yǎng)引起的肝病患者具有降低膽汁淤積功能。

2 短腸綜合征的外科治療

2.1 非腸移植外科治療 非移植性手術(shù)目的在于增加短腸患者對營養(yǎng)及水的吸收。剩余結(jié)腸的再吻合可增加水及電解質(zhì)的吸收并能成功擺脫腸外營養(yǎng)。手術(shù)擴(kuò)張腸管存在腸管過度生長、蠕動(dòng)失衡、功能性梗阻等風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道對短腸兒童行腸管擴(kuò)張取得一定進(jìn)展。而對于腸管長度足夠，因蠕動(dòng)快速且對藥物無效者，可行減緩腸蠕動(dòng)手術(shù)［16］，方法有腸管倒置、人工瓣膜、結(jié)腸間置等。其中，結(jié)腸間置術(shù)提高腸管對其內(nèi)容物吸收時(shí)間，有利于營養(yǎng)物質(zhì)的吸收［17］。對于極度短腸患者，可采用腸管延長術(shù)。通過延長腸管增加腸管對營養(yǎng)的吸收不能確保足夠血運(yùn)及神經(jīng)完整性，其推廣受到很大阻礙［18］。連續(xù)橫向腸成形術(shù)由于不破壞腸管血運(yùn)，具有特定優(yōu)點(diǎn)［19］。有報(bào)道連續(xù)橫向腸成形術(shù)對治療短腸患者臨床意義大，包括針對腸管＜40 cm及肝功能異常的短腸兒童的治療［20］。

2.2 小腸移植 小腸移植大大改變了人們對短腸綜合征治療的看法［21］，目前全球約有1000例患者實(shí)行了小腸移植手術(shù)［22］。由于手術(shù)技術(shù)的提高及新的免疫抑制劑的研發(fā)使用，在最近5～10年，移植后患者生存率及生活質(zhì)量得到明顯提高，1年生存率59%～74%［23］。小腸移植后易發(fā)生急性排斥，總發(fā)生率達(dá)90%以上［24］。最近一些研究顯示，單獨(dú)腸移植比肝/腸移植效果好，生存率高［25］。然而，由于價(jià)格昂貴、器官供給不足、術(shù)后護(hù)理特殊、術(shù)后并發(fā)癥多等原因，小腸移植存在不少困難。其中，尋找相匹配的供體尤其棘手，目前約有60%的患兒在等待匹配的供體中死去［26］。小腸移植在全世界范圍內(nèi)需得到進(jìn)一步的提高和發(fā)展。

3 結(jié)語

短腸綜合征患者的治療在過去50年得到了飛躍的發(fā)展，從50年前可能因水電解質(zhì)丟失及營養(yǎng)不良死亡，到后來通過內(nèi)外科治療，提高生存率及生活質(zhì)量，擺脫長期腸外營養(yǎng)依賴。腸移植對于短腸患者及有腸外營養(yǎng)并發(fā)癥的患者是一種新的有效的治療方法。多種治療方法結(jié)合小腸移植，可為短腸患者的治療帶來長期收益。

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