乙型肝炎病毒相關(guān)性肝衰竭/重型肝炎抗病毒治療的研究進(jìn)展

盧向鵬(綜述)，羅光漢(審校)

(武警廣西總隊醫(yī)院傳染科，南寧530000)

我國2006年制訂的《肝衰竭診療指南》定義肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙、黃疸和肝性腦病為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群［1］。2005年美國肝病學(xué)會對急性肝衰竭的定義是:原先不存在肝硬化的患者在病程26周內(nèi)出現(xiàn)凝血異常(通常凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比率＞1.5)和不同程度的意識改變(肝性腦病)［2］。重型肝炎是病毒性肝炎的一種臨床分型，肝衰竭與重型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)基本相同［3］。在我國，85%的肝衰竭/重型肝炎由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)引起［4］。我國 2006 年《肝衰竭診療指南》和美國2005年《急性肝衰竭處理意見》及亞太肝病協(xié)會2009年《慢加急性肝衰竭共識》均推薦應(yīng)用核苷(酸)類似物進(jìn)行抗病毒治療［5］。

1 HBV 相關(guān)性肝衰竭/重型肝炎的發(fā)病機(jī)制及抗病毒治療的理論基礎(chǔ)

HBV相關(guān)性肝衰竭/重型肝炎的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今未能完全闡明。目前認(rèn)為主要是由于宿主免疫系統(tǒng)對HBV感染的過度應(yīng)答(免疫亢進(jìn))［6］所引起。肝組織在HBV相關(guān)性肝衰竭/重型肝炎發(fā)生過程中依次經(jīng)受免疫損傷、缺血缺氧和內(nèi)毒素血癥三重致死性打擊。其具體步驟如下:①HBV的高度復(fù)制及其蛋白抗原在肝細(xì)胞表面的表達(dá)，誘發(fā)以細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞為主要效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞免疫反應(yīng)，同時產(chǎn)生大量腫瘤壞死因子α，通過多種途徑導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和凋亡，介導(dǎo)了局部炎癥。②局部炎癥導(dǎo)致微循環(huán)障礙，造成肝組織缺血缺氧及再灌注損傷。③誘發(fā)內(nèi)毒素血癥，通過炎性介質(zhì)/細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素10等)介導(dǎo)加速肝細(xì)胞死亡或凋亡［7］。雖然大多數(shù)情況下HBV不直接損傷肝細(xì)胞，感染HBV后發(fā)生肝組織損害的決定因素是HBV抗原誘發(fā)的繼發(fā)性免疫損傷，但HBV作為HBV相關(guān)性肝衰竭/重型肝炎的病原體，在該病的發(fā)病過程中起著始動或主導(dǎo)作用。也就是說，沒有HBV，就沒有HBV相關(guān)性肝衰竭/重型肝炎的發(fā)生。因此，對HBV相關(guān)性肝衰竭/重型肝炎患者給予抗病毒治療有理論基礎(chǔ)，通過抗病毒治療抑制HBV復(fù)制，降低HBV載量，緩解過強(qiáng)的繼發(fā)性免疫損傷，從而改善肝功能，降低病死率。

2 抗病毒治療的相關(guān)藥物

目前療效確切的用于慢性乙型肝炎抗病毒治療的藥物可分為兩大類:①干擾素，包括普通干擾素和聚乙二醇干擾素;②核苷(酸)類似物，已經(jīng)應(yīng)用于臨床的有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定，還處于臨床前期試驗的有替諾福韋和恩曲他濱。干擾素通過多個環(huán)節(jié)激活增強(qiáng)宿主抗病毒免疫作用，有一定的不良反應(yīng)，一般不用于肝衰竭/重型肝炎的治療［8］。

3 HBV相關(guān)性肝衰竭/重型肝炎的抗病毒治療

3.1 拉米夫定 拉米夫定是第一個(1998年12月上市)正式進(jìn)入臨床治療慢性乙型肝炎的口服核苷(酸)類藥物，拉米夫定全稱2'，3'-雙脫氧三硫代胞嘧啶核苷［9］。它的作用機(jī)制在于作為核苷(酸)類似物，與天然胞嘧啶核苷起競爭抑制作用，從而抑制HBV多聚酶反轉(zhuǎn)錄活性，使病毒反轉(zhuǎn)錄過程中止。但拉米夫定僅能阻斷HBV DNA的反轉(zhuǎn)錄過程，而對HBV基因模板——共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)毫無影響，這是核苷(酸)類似物只能抑制而不能清除HBV的基本原因。

一項Meta分析納入文獻(xiàn)13篇［10］，其中常規(guī)內(nèi)科治療共計病例682例，常規(guī)內(nèi)科治療加用拉米夫定(100 mg/d)抗病毒治療共計病例650例顯示，對于HBV相關(guān)性肝衰竭/重型肝炎患者，在常規(guī)內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上加用拉米夫定可以降低病死率，降低血清總膽紅素水平，同時提高凝血酶原活動度。但大多數(shù)納入文獻(xiàn)質(zhì)量低，不是真正的隨機(jī)對照試驗，證據(jù)級別不高。Wang等［11］回顧性分析(病例對照研究)1036例HBV相關(guān)性肝衰竭/重型肝炎患者，給予拉米夫定抗病毒治療90 d后開始顯效，常規(guī)內(nèi)科治療組與常規(guī)內(nèi)科治療加拉米夫定治療組好轉(zhuǎn)率的比較結(jié)果為58.8%(291/495)和 71.9%(389/541)。而且進(jìn)一步分析提示使用拉米夫定抗病毒治療越早，預(yù)后越好。拉米夫定的主要缺陷是引起HBV DNA聚合酶酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸變異導(dǎo)致耐藥，有可能誘發(fā)肝衰竭/重型肝炎或使其加重［12］。但是也有學(xué)者認(rèn)為［13］，即使早期應(yīng)用拉米夫定，也不能改善HBV相關(guān)性肝衰竭/重型肝炎患者的生存預(yù)后。Tsubota等［14］研究也提示拉米夫定治療并不能改善患者的預(yù)后，多因素分析表明，影響此類患者預(yù)后的獨立因素是血清總膽紅素和凝血酶原活動度水平，但拉米夫定治療可以持續(xù)改善存活患者的肝功能，并阻止病情向肝硬化進(jìn)展，因此具有遠(yuǎn)期效益。

3.2 阿德福韋酯 阿德福韋酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋的前藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。通過競爭脫氧腺苷三磷酸底物和終止病毒DNA鏈延長而抑制HBV DNA多聚酶或反轉(zhuǎn)錄酶是其發(fā)揮作用的主要機(jī)制［15］。

由于臨床上該藥起效相對緩慢及可能的腎毒性，故不作為HBV相關(guān)性肝衰竭/重型肝炎抗病毒治療的首選藥物。對于酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸變異的患者，肝移植前使用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯抗病毒治療能有效地防止移植后的病毒學(xué)反彈［16］。近年來有學(xué)者認(rèn)為，鑒于拉米夫定的高耐藥性，對于HBV相關(guān)性肝衰竭/重型肝炎患者，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯既能夠協(xié)同抗病毒作用，又可以減少拉米夫定的耐藥發(fā)生率，是值得嘗試的抗病毒的治療策略［17］。

3.3 恩替卡韋 恩替卡韋為鳥苷類似物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽活性成分，從三個環(huán)節(jié)(HBV聚合酶的啟動、前基因組RNA反轉(zhuǎn)錄為負(fù)鏈DNA以及HBV DNA正鏈的合成)與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭性抑制HBV的復(fù)制［18］。美國食品藥品監(jiān)督管理局在2005年3月，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局在2005年12月相繼批準(zhǔn)恩替卡韋用于治療慢性乙型肝炎［19］。上市以來，多項臨床研究表明恩替卡能強(qiáng)效、快速抑制HBV復(fù)制且耐藥發(fā)生率低。

Jochum等［20］報道恩替卡韋治療(恩替卡韋1 mg/d)血清HBV脫氧核糖核酸陽性急性肝衰竭患者6例，療程3個月，無一例死亡，肝功能(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比率)基本恢復(fù)正常，5例出現(xiàn)HBV表面抗體，僅1例未出現(xiàn)HBV表面抗體(該患者入院后18 d才給予恩替卡韋抗病毒)。楊洪敏等［21］治療血清HBV脫氧核糖核酸陽性、慢性乙型重型肝炎早中期住院患者110例，隨機(jī)分為對照組和觀察組各55例，對照組常規(guī)內(nèi)科綜合治療，觀察組常規(guī)內(nèi)科綜合治療加恩替卡韋0.5 mg/d，療程 30 d，兩組病死率分別為 27.2% 和52.7%;兩組治療后的肝功能(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、白蛋白、總膽紅素、凝血酶原時間)比較亦有顯著性差異，表明恩替卡韋治療HBV相關(guān)性肝衰竭/重型肝炎能降低病死率和改善肝功能。但Jun等［22］回顧性分析血清HBV脫氧核糖核酸陽性、慢性乙型重型肝炎住院患者129例，觀察組55例，對照組74例，對照組內(nèi)科綜合治療，觀察組內(nèi)科綜合治療加恩替卡韋0.5 mg/d，療程3個月，病死率、肝功能(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、白蛋白、總膽紅素、凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比率)及終末期肝臟病模型評分治療后兩組比較無顯著性差異。

3.4 替比夫定 替比夫定是一種人工合成的天然脫氧胸腺嘧啶核苷對映體，可被細(xì)胞激酶磷酸化生成具有活性的三磷酸鹽形式。替比夫定通過與天然底物脫氧胸腺嘧啶核苷競爭，摻入病毒DNA鏈中，導(dǎo)致DNA鏈延長終止，中斷HBV的復(fù)制。替比夫定上市時間不長(美國2006年10月，中國2007年2月)，目前未發(fā)現(xiàn)致突變、致畸及致癌毒性，安全性和耐受性好，主要不良反應(yīng)是肌酸肌酶升高［23］。

一項雙盲、Ⅲ期、隨機(jī)對照試驗研究表明，替比夫定治療慢性乙型肝炎患者52周，血清HBV脫氧核糖核酸轉(zhuǎn)陰率、乙型肝炎病毒e抗原轉(zhuǎn)陰率及轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率均優(yōu)于拉米夫定［24］。邱紹群等［25］隨機(jī)將60例慢性乙型重型肝炎患者分為兩組，對照組30例內(nèi)科常規(guī)綜合治療，治療組30例內(nèi)科常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上加用替比夫定600 mg/d，療程4周，治療組與對照組在總膽紅素降低及凝血酶原活動度升高的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示替比夫定能顯著改善重型肝炎患者的肝功能。

4 結(jié)語

目前HBV相關(guān)性肝衰竭/重型肝炎的治療包括內(nèi)科常規(guī)綜合治療、人工肝支持系統(tǒng)和肝移植，但總體療效不理想。關(guān)于HBV相關(guān)性肝衰竭/重型肝炎抗病毒治療的療效和安全性，目前尚缺乏多中心、大樣本、前瞻性的隨機(jī)對照試驗(Ⅰ級證據(jù))加以驗證。但從積極治療的角度出發(fā)，借鑒目前慢性乙型重型肝炎抗病毒治療所取得的成就，對病毒復(fù)制活躍的HBV相關(guān)性肝衰竭/重型肝炎給予抗病毒治療仍是值得提倡和嘗試的一種治療措施。在選擇核苷(酸)類似物抗病毒治療時，應(yīng)充分考慮藥物的特點(起效速度、抑制病毒復(fù)制強(qiáng)度、耐藥發(fā)生率、潛在不良反應(yīng)等)，結(jié)合患者的具體情況和知情同意，并在?？漆t(yī)師全程觀察指導(dǎo)下進(jìn)行。

［1］中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組和肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診療指南［J］.實用肝臟病雜志，2006，9(6):321-324.

［2］Polson J，Lee WM.American Association for the study of liver disease.AASLD position paperthe management of acute liver failure［J］.Hepatology，2005，41(5):1179-1197.

［3］中華醫(yī)學(xué)會.病毒性肝炎防治方案［J］.中華肝臟病雜志，2000，8(6):324-329.

［4］陳菊梅，鄒正升.重視乙型肝炎肝衰竭的預(yù)防和控制［J］.傳染病信息，2008，21(2):65-67.

［5］Sarin SK，Kumar A，Almeida JA，et al.Acute-on-chronic liver failure:consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the study of the liver(APASL)［J］.Hepatol Int，2009，3(1):269-282.

［6］駱抗先.乙型肝炎基礎(chǔ)和臨床［M］.3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:187.

［7］葉一農(nóng)，高志良.乙型肝炎肝衰竭發(fā)生機(jī)制中的三重打擊［J］.中華肝臟病雜志，2009，17(8):638-640.

［8］王宇明，劉霖.肝衰竭/重型肝炎發(fā)病機(jī)制及其防治［J］.實用醫(yī)院臨床雜志，2006，3(5):9-11.

［9］江正輝，王槐志，陳長宏.拉米夫定在肝移植中應(yīng)用現(xiàn)況［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2003，12(5):487-489.

［10］張耀，鄭莎，王宇明.拉米夫定治療乙型肝炎病毒相關(guān)性肝衰竭療效的 Meta分析［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2008，30(9):848-850.

［11］Wang YM，Tang YZ.Antiviral therapy for hepatitis B virus associated hepatic failure［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2009，8(10):17-23.

［12］Thompson AJ，Ayres A，Yuen L，et al.Lamivudine resistance in patients with chronic hepatitis B:role of clinical and virological factors［J］.J Gastroenterol Hepatol，2007，22(7):1078-1085.

［13］Yuen MF，Sablon E，Hui CK，et al.Prognosis factors in severe exacerbation of chronic hepatitis B［J］.Clin Infect Dis，2003，36(8):978-984.

［14］Tsubota A，Arase Y，Suzuki Y，et al.Lamivudine monotherapy for spontaneous severe acute exacerbation of chronic hepatitis B［J］.J Gastroenterol Hepatol，2005，20(3):426-432.

［15］裕海明，王儒強(qiáng).阿德福韋酯國內(nèi)研究進(jìn)展［J］.安徽醫(yī)藥，2008，12(11):1098-1099.

［16］Lo CM，Liu CL，Lau GK，et al.Liver transplantation for chronic hepatitis B with lamivudine-resistant YMDD mutant using add-on adefovir dipivoxil plus lamivudine［J］.Liver Transpl，2005，11(7):807-813.

［17］何衛(wèi)平，王慧芬.HBV相關(guān)肝衰竭抗病毒治療進(jìn)展［J］.臨床肝膽病雜志，2009，25(3):235-237.

［18］Palumbo E.Entecavir for chronic hepatitis B:a review［J］.Ther Drug Monit，2008，30(1):1-4.

［19］Keefe EB，Dieterich DT，Han SH，et al.A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States 2008 update［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2008，6(12):1315-1341.

［20］Jochum C，Gieseler RK，Gawlista I，et al.Hepatitis B-associated acute liver failure:immediate treatment with entecavir inhibits hepatitis B virus replication and potentially its sequelae［J］.Digestion，2009，80(4):235-240.

［21］楊洪敏，王燕，姜娜.博路定治療慢性乙型重型肝炎55例［J］.實用醫(yī)技雜志，2008，15(9):1100-1101.

［22］Jun C，Jian HH，Chun L，et al.Short-term entecavir therapy of chronic severe hepatitis B［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2009，8(3):261-266.

［23］Amarapurkar DN.Telbivudine:a new treatment for chronic hepatitis［J］.World J Gastroenterol，2007，13(46):6150-6155.

［24］Tillmann HL，McHutchison JG.Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B［J］.N Engl J Med，2007，358(14):1517.

［25］邱紹群，李文勇，彭秋萍，等.替比夫定治療慢性乙型重型肝炎的近期療效觀察［J］.臨床肝膽病雜志，2009，25(3):190-191