肝癌干細(xì)胞的研究進(jìn)展

高 楊(綜述)，李 立，冉江華(審校)

(昆明市第一人民醫(yī)院肝膽胰一科，昆明650011)

原發(fā)性肝癌是我國(guó)和某些亞洲地區(qū)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其病死率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中居第三位，僅次于胃癌和食管癌。治療肝癌的傳統(tǒng)方法是通過(guò)手術(shù)切除、化療、放療等方法盡量去除已經(jīng)存在的腫瘤細(xì)胞。然而，在這些常規(guī)治療之后，肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍然是難以避免的問(wèn)題，即便是進(jìn)行肝移植術(shù)移除整個(gè)病肝，這些問(wèn)題還是難以得到控制，因此如何避免肝癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移仍然是現(xiàn)今需要面對(duì)的嚴(yán)峻考驗(yàn)。近年來(lái)“干細(xì)胞”理論在腫瘤的研究方面引起了一些學(xué)者的關(guān)注，并且在多種惡性腫瘤中分離出了腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells，CSCs)，使CSC的理論逐漸形成。因此，人們也開(kāi)始將肝癌的研究方向轉(zhuǎn)向了肝癌干細(xì)胞，隨之其它成為研究的熱點(diǎn)。

1 CSC的理論起源

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為腫瘤的發(fā)生是由于正常成熟細(xì)胞在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中某些特殊結(jié)構(gòu)的消失，DNA發(fā)生突變，使正常細(xì)胞的生長(zhǎng)、繁殖及凋亡發(fā)生失控，幼稚細(xì)胞大量增生，從而發(fā)生腫瘤。1983年，Mackillop等［1］提出了一種新的理論“腫瘤干細(xì)胞(CSC)”假說(shuō)，認(rèn)為在腫瘤中可能存在一部分具有類(lèi)似干細(xì)胞功能特性的細(xì)胞，這一部分具有特殊功能的細(xì)胞能夠發(fā)育成腫瘤，并維持腫瘤的生物學(xué)特性。1997年Bonnet等［2］在血液系統(tǒng)的惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)并分離了此類(lèi)細(xì)胞，證實(shí)了CSCs的存在。近年來(lái)，在許多實(shí)體腫瘤中(如乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等)發(fā)現(xiàn)有CSCs的存在。2008 年，Yang等［3］在肝癌組織中發(fā)現(xiàn)一種具有干細(xì)胞標(biāo)志物CD90的細(xì)胞，此類(lèi)細(xì)胞可以發(fā)育成腫瘤。在研究中幾乎所有肝癌組織標(biāo)本和約91.6%的血液樣本中都含有表面標(biāo)志為 CD45－CD90+的細(xì)胞，將這些細(xì)胞種植于免疫缺陷小鼠的皮下可以生成肝癌結(jié)節(jié)，證明了肝癌中同樣存在CSCs。CSCs具有普通干細(xì)胞或祖細(xì)胞一樣旺盛的繁殖能力和自我更新能力，正常干細(xì)胞的增殖分化受到自體基因的調(diào)控和許多外在因素的影響，處于一種動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。然而，CSCs分裂與分化不受這些因素的調(diào)控，不斷自我更新與分化繁殖，生產(chǎn)出大量不受抑制的腫瘤細(xì)胞，維持著腫瘤的生長(zhǎng)與特異性［4］。

2 肝癌干細(xì)胞引起肝癌的發(fā)生

目前許多研究已經(jīng)表明肝細(xì)胞肝癌中存在大量的干細(xì)胞。1999年，Wu等［5］研究發(fā)現(xiàn)，28%～50%的肝細(xì)胞肝癌中具有干細(xì)胞的免疫表型標(biāo)志(如CK7、CK19等)。當(dāng)肝癌細(xì)胞高表達(dá)干細(xì)胞表面標(biāo)志物時(shí)，腫瘤切除或是肝移植都將有較高的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。組織學(xué)和免疫學(xué)的研究也都表明，肝癌的發(fā)生是由于某種干細(xì)胞發(fā)育而來(lái)。Roskams［6］的研究顯示，約有55%的癌前肝臟不典型增生或是癌前病變都含有大量的干細(xì)胞。Chiba等［7］從人類(lèi)肝細(xì)胞肝癌Huh7和PLC/PRF/5兩系中提取到了同時(shí)具有肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞系特點(diǎn)的側(cè)群細(xì)胞，將這些細(xì)胞種植到重癥聯(lián)合免疫缺陷鼠的體內(nèi)能夠成瘤，并具有高度侵蝕轉(zhuǎn)移性，但在Hep2和Huh6這兩個(gè)肝癌細(xì)胞系中未檢測(cè)到側(cè)群細(xì)胞。近年來(lái)多項(xiàng)研究表明側(cè)群細(xì)胞具有CSCs的特性。

3 側(cè)群細(xì)胞和肝癌干細(xì)胞

1996 年，Goodell等［8］利用煙酸己可堿 33342 熒光染色檢測(cè)小鼠骨髓造血干細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，有些細(xì)胞核不著色或著色程度很低，表示極少數(shù)的細(xì)胞能將此熒光染料排出，且這群細(xì)胞在流式二維分析點(diǎn)陣圖上呈彗星狀分布在細(xì)胞主群的一側(cè)，因此將這群細(xì)胞稱(chēng)為側(cè)群細(xì)胞。在正常組織中，側(cè)群細(xì)胞表達(dá)的基因與干細(xì)胞相似，都具有多向分化的潛能。因此，側(cè)群細(xì)胞被認(rèn)為具有與干細(xì)胞相似的特性。人們開(kāi)始對(duì)側(cè)群細(xì)胞表現(xiàn)出極大的興趣，隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)側(cè)群細(xì)胞能將煙酸己可堿33342染料排出，這可能與細(xì)胞膜上的一種三磷酸腺苷結(jié)合蛋白［ATP-binding cassette superfamily G(White)member 2，ABCG2］運(yùn)載體有關(guān)。Zhou 等［9］發(fā)現(xiàn)側(cè)群細(xì)胞表型的形成與ABCG2有著最直接的聯(lián)系，側(cè)群細(xì)胞高表達(dá)ABCG2有利于排除毒素。側(cè)群細(xì)胞還具有自我更新和多向分化潛能，同樣在一些腫瘤細(xì)胞系中，側(cè)群細(xì)胞具有較高的自我更新和無(wú)限增殖的能力。Szotek等［10］從鼠卵巢癌細(xì)胞系MOVCAR7和4306中分離出側(cè)群細(xì)胞，這些側(cè)群細(xì)胞體外培養(yǎng)能產(chǎn)生側(cè)群細(xì)胞和非側(cè)群細(xì)胞，與正常組織相比側(cè)群細(xì)胞比例明顯高于非側(cè)群細(xì)胞。Chiba等［7］進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中也幾乎得到同樣的結(jié)果。側(cè)群細(xì)胞不僅有發(fā)展成腫瘤的潛在能力，還能通過(guò)外排機(jī)制抵抗化療藥物，這些細(xì)胞可能在維持腫瘤的生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)中起著重要的作用。Shi等［11］研究表明肝癌標(biāo)本中存在側(cè)群細(xì)胞，其比例與肝癌術(shù)后早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率密切相關(guān)。因此，側(cè)群細(xì)胞雖不等同于肝癌干細(xì)胞，但側(cè)群細(xì)胞至少包含了部分肝癌干細(xì)胞。

4 肝癌干細(xì)胞的標(biāo)志物

人們研究肝癌干細(xì)胞的生物學(xué)特性首先需要將其分離鑒定出來(lái)。在這過(guò)程中學(xué)者們嘗試使用了多種表面標(biāo)志物。目前，側(cè)群細(xì)胞也作為鑒定肝癌干細(xì)胞的方法之一，但它并不十分理想。其原因是:①不是所有的肝癌細(xì)胞系中都能分離出側(cè)群細(xì)胞;②煙酸己可堿33342具有DNA毒性，利用煙酸己可堿33342分選后的細(xì)胞難以辨別生物學(xué)特性是否發(fā)生改變。由于煙酸己可堿33342的排出與ABCG2有關(guān)，因此，ABCG2可替代側(cè)群細(xì)胞分選法作為肝癌干細(xì)胞標(biāo)志。

同時(shí)，學(xué)者們開(kāi)始利用各種細(xì)胞表面單克隆抗原標(biāo)志物對(duì)肝癌干細(xì)胞進(jìn)行鑒定分離。在肝臟的發(fā)生過(guò)程中，CD90表達(dá)于肝臟干細(xì)胞或祖細(xì)胞表面，而在成人的肝臟中表達(dá)卻十分稀少。目前，CD90已被認(rèn)為是一種肝癌干細(xì)胞的表面標(biāo)志物，這一觀點(diǎn)在肝癌種植于聯(lián)合免疫缺陷鼠的實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。Yang 等［12］證實(shí)細(xì)胞也是一種敏感而特異的CSCs，可用于肝癌的早期診斷，并可用于肝癌的靶向治療。Ma等［13］證實(shí)CD133作為一種跨膜糖蛋白，也是一種極有價(jià)值的表面標(biāo)志物，表達(dá)于1%～5%的人肝細(xì)胞肝癌，而在正常肝組織中沒(méi)有表達(dá)，并且和其他的肝癌細(xì)胞以及正常肝細(xì)胞相比，的細(xì)胞具有較大的形態(tài)。

除了這些單克隆抗原外，許多學(xué)者已經(jīng)開(kāi)始研究CSCs的生物學(xué)特征和腫瘤發(fā)生過(guò)程中的信號(hào)通路，以此作為鑒定分離肝癌干細(xì)胞的方法。Ma等［14］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)在的肝癌細(xì)胞中蛋白激酶B和B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2兩個(gè)信號(hào)通路被激活可能提高肝癌的耐藥性，如果兩種信號(hào)通路被阻斷就可以提高肝癌對(duì)化療的敏感性。Yamashita等［15-17］發(fā)現(xiàn)，上皮細(xì)胞黏附分子陽(yáng)性的細(xì)胞與肝癌干細(xì)胞的大多數(shù)特性相同，而上皮細(xì)胞黏附分子基因的表達(dá)是通過(guò)Wnt/β連環(huán)蛋白通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的。因此，如果阻斷Wnt/β連環(huán)蛋白通路，肝癌的發(fā)生、發(fā)展就有可能受到抑制。Yang等［18］從肝癌中分離出具有肝臟干細(xì)胞表面標(biāo)志物OV6+，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞具有很強(qiáng)的成瘤能力，同時(shí)對(duì)化療也十分不敏感。Tang等［19］研究發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)肝臟干細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β單次跨膜蛋白激酶受體Ⅱ和胚胎肝臟胞襯蛋白參與組成轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)途徑，說(shuō)明了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)的構(gòu)成成分與肝癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)通路被阻斷或白細(xì)胞介素6信號(hào)通路活化可能引發(fā)肝癌的形成。

雖然目前學(xué)者們通過(guò)研究已發(fā)現(xiàn)很多能夠鑒定分離肝癌干細(xì)胞的標(biāo)志物，但仍沒(méi)有一種標(biāo)志物能夠單一地被利用來(lái)準(zhǔn)確鑒別所有肝癌干細(xì)胞。

5 肝癌干細(xì)胞的應(yīng)用

5.1 肝癌干細(xì)胞對(duì)放化療不敏感的原因 由于傳統(tǒng)的治療方法很難避免肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，故人們開(kāi)始將目光轉(zhuǎn)向了肝癌的起始細(xì)胞“肝癌干細(xì)胞”。由于它們對(duì)放療化療都不敏感，用傳統(tǒng)的方法很難殺滅這些CSCs。其原因是:①CSCs可使晚期的腫瘤增加B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2蛋白家族的水平和三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)的活性，所以肝癌極易復(fù)發(fā)，同時(shí)對(duì)化療十分不敏感［20］。②CSC的基因具有不穩(wěn)定性，Woodward等［21］通過(guò)對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)Wnt/β連環(huán)蛋白可使細(xì)胞的基因極不穩(wěn)定，對(duì)放射性治療發(fā)生抵抗。③腫瘤對(duì)放射性治療的抵抗，Clement等［22］研究發(fā)現(xiàn)在 CSCs自我更新和發(fā)育成腫瘤過(guò)程中，由于Notch和Hedgehog-Gli1信號(hào)途徑的參與，使得腫瘤對(duì)放射性治療發(fā)生抵抗。

5.2 肝癌干細(xì)胞的治療策略 目前，針對(duì)CSC的新治療措施主要有誘導(dǎo)CSCs分化成非腫瘤細(xì)胞或者抑制這些細(xì)胞的自我更新［23］，靶向針對(duì)CSCs使之對(duì)放化療敏感和抑制血管增生等［20］。許多信號(hào)途徑參與了正常干細(xì)胞的消亡和自我更新減低，同時(shí)促進(jìn)了CSCs的增殖。例如，Hedgehog信號(hào)途徑就決定了神經(jīng)祖細(xì)胞的死亡和自我更新［23］。Berman 等［24］發(fā)現(xiàn)在胰腺癌中常常發(fā)生Hedgehog信號(hào)途徑紊亂，而應(yīng)用一種小分子Hedgehog信號(hào)途徑阻斷劑“環(huán)杷明”減低乙醛脫氫酶(一種CSCs標(biāo)志)可以達(dá)到治療胰腺癌的目的。Cheng等［25］利用某種特殊的γ分泌酶抑制劑抑制了Notch途徑，發(fā)現(xiàn)CSCs的自我更新受到抑制，同時(shí)腫瘤的生長(zhǎng)也隨之減慢。許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)利用小干擾RNA或者其抗體，可以抑制β連環(huán)蛋白活化T細(xì)胞因子基因及轉(zhuǎn)錄輔激活蛋白的能力達(dá)到阻滯Wnt途徑的目的，使腫瘤的生長(zhǎng)受到抑制，學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)使用維生素D也能達(dá)到同樣的效果［26，27］。Tang 等［19］對(duì)肝細(xì)胞肝癌的研究顯示，與正常細(xì)胞相比，肝癌干細(xì)胞丟失了表達(dá)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β單次跨膜蛋白激酶受體Ⅱ和胚胎肝臟胞襯蛋白的基因，肝癌的發(fā)生與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β途徑受抑制或白細(xì)胞介素6的活化有關(guān)。因此，白細(xì)胞介素6很可能是治療肝癌的重要靶點(diǎn)。Wallner等［28］利用去睪丸小鼠研究前列腺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素6信號(hào)途徑被抑制可以阻礙CSCs的自我更新，同樣的現(xiàn)象在肝癌中也得到證實(shí)。Miletti-González等［29］研究發(fā)現(xiàn) CD44在腫瘤和非腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)是不同的，因此，認(rèn)為未來(lái)對(duì)肝癌的治療可利用特殊抗體抑制具有特殊表面標(biāo)志的靶細(xì)胞。利用全反式維甲酸可以將CSCs細(xì)胞誘導(dǎo)分化成低侵蝕性且分化程度較高的細(xì)胞，該方法已經(jīng)在治療急性早幼粒性白血病中得到應(yīng)用，并取得很好效果。然而，CSCs對(duì)維甲酸等分化誘導(dǎo)劑的效果具有不確定性，也有可能導(dǎo)致不良的誘導(dǎo)效果。如利用維甲酸治療某些乳腺癌時(shí)乳腺癌干細(xì)胞反而會(huì)分化成具有腫瘤基因表型的血管［30］。利用分化誘導(dǎo)療法將肝癌干細(xì)胞向正常細(xì)胞方向誘導(dǎo)將是一種非常有前景的方法，但這一方法的實(shí)際應(yīng)用還有待于鑒定肝癌干細(xì)胞的方法和分化誘導(dǎo)技術(shù)的進(jìn)一步提高。

改變CSCs生長(zhǎng)的微環(huán)境也是一項(xiàng)有效的治療手段。Adams等［31］認(rèn)為CSCs只有在特定的生長(zhǎng)環(huán)境中才能不斷自我更新，發(fā)育成腫瘤。利用甲狀旁腺激素在實(shí)驗(yàn)室中改變CSCs的微環(huán)境可以改變CSCs 的發(fā)展方向［32］。Martínez-Iglesias 等［33］發(fā)現(xiàn)人類(lèi)胚胎干細(xì)胞來(lái)源的成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞通過(guò)分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子2來(lái)支持CSCs生長(zhǎng)的微環(huán)境。因此，通過(guò)靶向作用于胰島素樣生長(zhǎng)因子2可以改變CSCs生長(zhǎng)的微環(huán)境，從而達(dá)到治療的目的。然而，這種治療措施是否對(duì)肝癌有效還需進(jìn)一步的研究。

6 展望

CSCs已經(jīng)成為目前腫瘤研究的熱點(diǎn)，為腫瘤的治療提供了新的思路。肝癌干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)是在肝癌研究方面的一個(gè)重大突破，為臨床診斷和治療肝癌提供了新的線(xiàn)索。肝癌的發(fā)生、發(fā)展與肝癌干細(xì)胞的自我更新特性和分化能力密切相關(guān)。進(jìn)一步了解肝癌干細(xì)胞的特性、發(fā)展規(guī)律、鑒定方法及生長(zhǎng)環(huán)境的特殊性有助于發(fā)現(xiàn)針對(duì)肝癌干細(xì)胞診斷篩查方法以及特效的治療手段。

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