小劑量沙利度胺聯(lián)合MVAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究

馬紅玲 賀永春 山西省大同市第二人民醫(yī)院 037005

隨著社會(huì)的老齡化,多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)的發(fā)病率逐年上升。多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞惡性增生性疾病,約占全部惡性腫瘤的1%、血液惡性腫瘤的10%。因患者年齡大、緩解率低、難治或復(fù)發(fā)耐藥,因此對(duì)M M患者治療方案的選擇困擾著臨床醫(yī)生。我院自2007年開始嘗試應(yīng)用小劑量沙利度胺聯(lián)合MVAD方案治療M M,并對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)改進(jìn),現(xiàn)將其療效及安全性報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 21例M M患者均符合國(guó)內(nèi)MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。其中男 13例,女9例,年齡 43～75歲,中位年齡59歲;ⅢA期18例,ⅢB期3例;IgA型6例,IgG型12例,輕鏈型3例。其中初治患者16例,復(fù)發(fā)或難治患者5例,骨髓中各期漿細(xì)胞占19%～68%;M蛋白定量IgG型55.6(36.5～81)g/L,IgA型76.5g/L,3例輕鏈型24h尿蛋白定量為2.62g、4.7g、14.1g。復(fù)發(fā)或難治患者曾使用的方案包括MP、M2、EP、CEVAD 等,療程1～ 8(中位數(shù) 5)。9例存在多部位的骨質(zhì)破壞,3例存在肋骨或椎骨的病理性骨折。

1.2 治療方法 治療組12例采用小劑量沙利度胺聯(lián)合MVAD方案,沙利度胺起始劑量50mg/d,每晚口服,1周后增加到 100mg/d,2周后增加到 200mg/d,維持半年。MVAD方案如下:馬法蘭6mg第1～7天口服;長(zhǎng)春新堿2mg/d第1天靜滴;阿霉素10mg/m2第 1～4天靜滴;地塞米松40mg/d第1～4天、第9～12天、第17～20天靜注,每28～35天重復(fù)。對(duì)照組9例用傳統(tǒng)方案治療,其中2例采用MP方案(馬法蘭、強(qiáng)的松),3例采用M2方案(卡氮芥、環(huán)磷酰胺、馬法蘭、強(qiáng)的松、長(zhǎng)春新堿),4例采用 VAD方案(長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松)。2組均化療3個(gè)療程。

1.3 療效判斷與隨訪 治療前、后觀察血常規(guī)、血沉、血清M 蛋白、蛋白電泳,肝腎功能、24h尿蛋白定量、心電圖、常規(guī)頭顱、胸部、骨盆X線攝片、骨髓涂片及活檢,同時(shí)觀察臨床變化。療效判斷參照 EBMT/ABM TR標(biāo)準(zhǔn)[2],完全緩解(CR):免疫固定電泳陰性,骨髓漿細(xì)胞小于5%,軟組織漿細(xì)胞瘤消失;部分緩解(PR):血中M 蛋白下降50%;微小緩解(MCR):血中M 蛋白下降 25%;疾病穩(wěn)定(SD):血中M 蛋白下降不到25%。所有患者隨訪至2009年12月,中位隨訪時(shí)間為10(3～30)個(gè)月,其中初治患者的中位隨訪時(shí)間為11(3～19)個(gè)月。

2 結(jié)果

治療3個(gè)療程后,治療組CR(6/12),PR(2/12),MCR(2/12),SD(2/12),總有效率83.3%(10/12);對(duì)照組CR(2/9),PR(1/9),MCR(2/9),SD(4/9),總有效率 55.6%(5/9);2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。血液學(xué)毒副作用主要為骨髓抑制,骨髓抑制發(fā)生率為33.3%(7/21),主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板減少,一般發(fā)生在化療后7～14d。予升白細(xì)胞、輸血小板等治療后好轉(zhuǎn)。合并感染者8例(38.1%),感染以肺部為最多見,2例患者均因化療無效,感染未能控制而死亡。非血液學(xué)毒性反應(yīng):21例患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng),使用沙利度胺時(shí),只有1例患者出現(xiàn)蕁麻疹及嚴(yán)重水腫,減藥后好轉(zhuǎn)。均出現(xiàn)不同程度的便秘和嗜睡,3例患者(14.3%)出現(xiàn)肝、腎功能損害及皮疹,2例出現(xiàn)輕度周圍神經(jīng)炎,上述副作用經(jīng)對(duì)癥治療或停藥后改善。

3 討論

最新的研究發(fā)現(xiàn),血管新生在M M的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用,并與疾病的進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)[3],因而抗血管生成作為一種新的治療策略開始應(yīng)用于MM的治療中。1999年Singhal等[3]首先報(bào)道用沙利度胺治療復(fù)發(fā)性及難治性MM獲得了比較滿意的療效。沙利度胺作為一種抗血管生成藥,其抗腫瘤機(jī)制有以下幾方面:抑制骨髓細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2(BFGF-2)的活性和骨髓血管新生;抑制骨髓瘤細(xì)胞或骨髓基質(zhì)細(xì)胞間的黏附,改變腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、生存和耐藥,抑制促骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和生存的細(xì)胞因子(IL-6、IL-1β、IL-10、TNF-α)的分泌或降低其生物活性;激活NK細(xì)胞,使其發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

沙利度胺治療MM的劑量和用法尚未統(tǒng)一。國(guó)外推薦劑量為200～800mg/d,起效時(shí)間為 4～12周。但沙利度胺治療MM的最適劑量尚有待確定。Palumbo等[4,5]報(bào)道低劑量沙利度胺(5～200mg/d)治療,獲得相似的療效,不良反應(yīng)輕微。Johnston[6]等認(rèn)為使用小劑量沙利度胺(100～300mg/d,平均175mg/d)獲得的有效率與大劑量無明顯差別,但患者能更好耐受。筆者使用的劑量為200mg/d,既避免了高劑量帶來的不良反應(yīng),又取得了顯著療效。

VAD與傳統(tǒng)MP方案相比,具有效率更高、起效更快以及不影響干細(xì)胞的動(dòng)員等優(yōu)點(diǎn),從20世紀(jì)80年代開始成為MM的首選治療方案。本研究提示,在VAD的基礎(chǔ)上加用馬法蘭聯(lián)合小劑量沙利度胺,在未顯著增加毒性的前提下可使療效顯著提高。但限于病例數(shù)較少、隨訪時(shí)間較短,上述結(jié)果以及方案的遠(yuǎn)期療效都還有待進(jìn)一步觀察和證實(shí)。

1 張之南,沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)〔M〕.第2版.北京:科學(xué)出版社,1998:373-374.

2 Durie BGM,Harousseall JL,Miguel J,et al.International uniform response cri-teria for multiple myeloma〔J〕.Leukemia,2006,20(6);1467-1473.

3 Singhal S,Mehta J,Desikan R,et al.Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple-myeloma〔J〕.N Engl J Med,1999,341(21):1565-1571.

4 Palumbo A,Ciaccone L,Bertola A,et al.Low-dose thalidomide plus dexzmethasone is an effective salvage thetspy for advanced myeloma〔J〕.Hematologica,2001,86(4):399.

5 Lelen X,Magro L,Fawaz A,etal.Efficacy of a low dose of thalidomidein advanced multiple mueloma〔J〕.Blood,2002,100(4):1519.

6 Johnston RE,Abdalla SH.Thalidomide in low dose is effective fo r the treatment of resistant or relapsed multiple myeloma and fo r plasma cell leukaemia〔 J〕.Leuk Lymphoma,2002,43(2):351-354.