糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制及對心功能影響的研究進(jìn)展

高 嵩(綜述)，危春英(審校)

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，南昌330000)

1972年，Rullber等［1］首次提出糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)的概念，近40年來，相關(guān)學(xué)者在DCM的領(lǐng)域中進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)和臨床研究，發(fā)現(xiàn)DCM通常表現(xiàn)為心肌順應(yīng)性降低和舒張期充盈受阻為主的心室功能異常，可誘發(fā)心力衰竭、心源性休克和猝死等并發(fā)癥。而對于其發(fā)病機(jī)制的研究也更加深入。

1 DCM的發(fā)病機(jī)制

1.1 心肌能量代謝紊亂 由于糖尿病胰島素抵抗或胰島素分泌減少，葡萄糖利用明顯不足，從而導(dǎo)致脂肪組織脂解明顯增加。Herrero等［2］利用正電子發(fā)射斷層顯像發(fā)現(xiàn)糖尿病患者心肌脂肪酸利用增加，葡萄糖氧化明顯減少。

枸櫞酸鹽堆積可抑制磷酸果糖激酶，該酶是心肌葡萄糖分解的重要限速酶之一。不僅如此，磷酸果糖激酶活性的抑制還反過來增加了葡萄糖-6-磷酸的濃度，使糖原的合成進(jìn)一步加重，葡萄糖利用進(jìn)一步抑制。另外，由于心肌脂肪酸代謝的加強(qiáng)，增加了心肌乙酰輔酶A/輔酶A和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸還原態(tài)/氧化態(tài)的比值，導(dǎo)致丙酮酸脫氫酶活性降低，丙酮酸氧化能力下降，能量產(chǎn)生進(jìn)一步下降，從而影響心功能［3］。

糖尿病患者中胰島素分泌減少及胰島素抵抗均可導(dǎo)致脂質(zhì)代謝活躍，心肌細(xì)胞對脂質(zhì)氧化供能依賴明顯增加，尤其是三酰甘油和游離脂肪酸。而游離脂肪酸氧化增加所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物聚積(如神經(jīng)酰胺)與脫氧核糖核酸片段斷裂有關(guān)，可激活細(xì)胞凋亡程序，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡。同時(shí)，游離脂肪酸利用的增加將加重心肌耗氧量，導(dǎo)致心臟負(fù)擔(dān)加重。當(dāng)游離脂肪酸持續(xù)增加而無法被充分利用時(shí)，脂肪滴顆粒在心肌細(xì)胞內(nèi)大量積聚，引起心肌細(xì)胞內(nèi)酶系統(tǒng)活性受抑制，低密度脂蛋白氧化增高，但不能被低密度脂蛋白受體識別進(jìn)行正常降解，從而導(dǎo)致劇毒的經(jīng)氧化修飾的低密度脂蛋白在體內(nèi)淤積，嚴(yán)重?fù)p傷心肌細(xì)胞，導(dǎo)致心功能下降［4］。

Golfman等［5］報(bào)道在糖尿病肥胖大鼠心肌細(xì)胞過氧化物酶體增殖物活化受體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄水平增加。更多研究表明，過氧化物酶體增殖物活化受體可上調(diào)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)體CD36和丙二酰輔酶A脫羧酶的表達(dá)，前者能增加脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，后者抑制肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶，增加線粒體對脂肪酸的攝取，下調(diào)糖酵解相關(guān)蛋白，導(dǎo)致葡萄糖利用率降低［6］。

1.2 氧化應(yīng)激的作用 氧化應(yīng)激主要是由心肌抗氧化能力受損及活性氧簇過度產(chǎn)生的兩個(gè)機(jī)制構(gòu)成:①相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明［7］，鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠心臟中抗氧化和抗凋亡蛋白下調(diào)，谷胱甘肽、尿酸氧化物的利用度下降，導(dǎo)致心臟抗氧化防御能力降低。②生理情況下，活性氧簇主要由線粒體產(chǎn)生，而在糖尿病時(shí)活性氧簇可通過脂質(zhì)代謝、葡萄糖自身氧化等多種途徑產(chǎn)生。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性降低和黃嘌呤氧化還原酶活性增加均可促進(jìn)活性氧簇產(chǎn)生。活性氧簇可影響多種線粒體蛋白的活性，使ATP生成減少而發(fā)生細(xì)胞功能障礙，降低細(xì)胞中還原性谷胱甘肽水平及還原性谷胱甘肽水平/氧化型谷胱甘肽比例，從而損害細(xì)胞膜的完整性，增加細(xì)胞膜的通透性，使血管基底膜增厚，導(dǎo)致微血管病變。氧化應(yīng)激損傷心臟后可通過激活核糖聚合酶來修復(fù)損傷［8］。而核糖聚合酶的過度激活和細(xì)胞內(nèi)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化態(tài)進(jìn)一步消耗，導(dǎo)致氧化還原失衡，細(xì)胞內(nèi)氧化狀態(tài)更加惡化。

1.3 心肌間質(zhì)細(xì)胞的改變 DCM患者心肌損傷主要來源于心肌細(xì)胞及心肌間質(zhì)細(xì)胞兩方面，過去人們對于心肌細(xì)胞損傷的研究較多，而近年來，越來越多的研究者發(fā)現(xiàn)心肌間質(zhì)纖維化在DCM的發(fā)生、發(fā)展中起著不可忽視的作用。大量臨床研究已經(jīng)表明，DCM通常以舒張性心力衰竭為早期表現(xiàn)，出現(xiàn)心肌松弛性減低和僵硬度增大［9］，而心肌間質(zhì)纖維化正是舒張性心力衰竭的特征表現(xiàn)之一，當(dāng)心肌纖維化進(jìn)一步發(fā)展時(shí)，心肌收縮功能將同樣受到損傷。心肌間質(zhì)的主要成分為膠原蛋白，主要分為Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原，Ⅰ型膠原占80%～85%，其伸展性和回彈性較小，而僵硬度較大;Ⅲ型膠原約占11%，其伸展性和回彈性較大，形成典型的細(xì)纖維。因此，Ⅰ型和Ⅲ型膠原的比例可反映心肌纖維化的程度。當(dāng)血糖升高時(shí)，心肌間質(zhì)的膠原合成和分泌增加，由于Ⅰ型膠原所占比例大，且對心肌僵硬度的影響較Ⅲ型膠原更加明顯。因此，在糖尿病患者中，心肌纖維化加重，心室僵硬度增加。許多研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中，許多生長因子的表達(dá)明顯高于正常人，轉(zhuǎn)化生長因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)是其中之一，其在參與心肌纖維化過程中發(fā)揮重要作用。TGF-β可增加轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后及翻譯水平間質(zhì)蛋白質(zhì)的合成，同時(shí)可通過抑制膠原酶的分泌及刺激金屬蛋白酶抑制劑的表達(dá)而抑制膠原降解。近年來有實(shí)驗(yàn)表明［10］，血小板反應(yīng)素1是TGF-β細(xì)胞外激活的重要激活劑之一，在血糖升高的患者中血小板反應(yīng)素1的表達(dá)可增加30多倍，它是許多不同組織細(xì)胞間質(zhì)的重要成分，可與非活性TGF-β的相關(guān)位點(diǎn)結(jié)合，改變其空間構(gòu)形，成為活性型TGF-β而發(fā)揮生物學(xué)活性，增加心肌纖維化程度，導(dǎo)致僵硬度增加。

1.4 DCM中細(xì)胞膜功能的改變 當(dāng)心肌代謝發(fā)生紊亂時(shí)，心肌細(xì)胞呈彌漫性損傷，細(xì)胞膜的功能將發(fā)生相應(yīng)改變，主要表現(xiàn)為Ca2+超載、K+流的變化。

1.4.1 心肌細(xì)胞 Ca2+濃度變化是心肌興奮-收縮耦聯(lián)的關(guān)鍵。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度超負(fù)荷時(shí)，舒張功能首先受損。Ca2+超載機(jī)制復(fù)雜，目前研究表明主要由以下幾方面所致:①電壓依賴Ca2+通道磷酸化時(shí)間過長。磷酸化可促進(jìn)電壓依賴Ca2+通道在除極時(shí)開放，DCM時(shí)心肌纖維膜上去磷酸化的蛋白磷酸酶活性明顯降低，通道磷酸化時(shí)間延長，相應(yīng)Ca2+通道開放時(shí)間延長，使更多Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致Ca2+超載。②正常心肌收縮舒張時(shí)都有一部分Ca2+通過Na+-Ca2+交換體的形式排出細(xì)胞外。蔣彬等［11］研究發(fā)現(xiàn)，Na+-Ca2+交換體轉(zhuǎn)運(yùn)活性降低可直接導(dǎo)致心功能減退，而提供Na+-Ca2+交換體的轉(zhuǎn)運(yùn)能量部分來源于Na+-K+-ATP酶，相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明糖尿病大鼠的Na+-K+-ATP酶活性明顯下降，從而影響相關(guān)生物學(xué)活性，致使Ca2+離子在細(xì)胞內(nèi)超負(fù)荷。③鈣泵活性降低。鈣泵主要存在于心肌細(xì)胞膜及細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)膜上，它可將細(xì)胞內(nèi)Ca2+主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)移出細(xì)胞外及儲蓄在細(xì)胞肌漿網(wǎng)內(nèi)，從而減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，使心臟舒張。而在DCM中，由于脂質(zhì)代謝活躍，長鏈乙酰脂生成增加，較正常可增加30%～50%，而長鏈乙酰脂可明顯降低細(xì)胞膜及肌漿網(wǎng)膜上的鈣泵及鈉泵的活性，使Ca2+在細(xì)胞內(nèi)超載。

1.4.2 K+通道的改變 在研究糖尿病大鼠左心室心肌K+通道分布密度時(shí)，人們發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠在發(fā)病14 d時(shí)K+通道數(shù)量明顯減少，K+外流受到抑制，從而使動(dòng)作電位復(fù)極時(shí)間及Q-T時(shí)間延長，發(fā)生相應(yīng)電生理學(xué)改變而影響心功能。Rozanski等［12］對DCM的K+外向電流(Ito)電壓鉗實(shí)驗(yàn)也表明，在動(dòng)作電位復(fù)極過程中K+通道數(shù)量明顯下降，而胰島素的治療可明顯提高Ito通道。由此可見K+的變化在DCM發(fā)病中扮演重要的電生理角色。

1.5 DCM中腎素-血管緊張素系統(tǒng)的過度激活 一直以來腎素-血管緊張素系統(tǒng)在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，鏈脲佐菌素注射2周后糖尿病大鼠心臟血管緊張素Ⅰ和Ⅱ的水平明顯升高［13］。糖尿病時(shí)心肌局部交感神經(jīng)興奮，腎素血管緊張素系統(tǒng)激活，其導(dǎo)致:①刺激心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞生長，促進(jìn)內(nèi)皮素生成，加速心肌損害［14］。②誘導(dǎo)具有生長刺激性的原癌基因(c-myc、c-jun等)，刺激心肌細(xì)胞和微血管的特異性生長。③血管緊張素Ⅱ和高血糖刺激TGF-β活化，加速膠原基因表達(dá)，導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展。④醛固酮的增多導(dǎo)致鈉水潴留，K+流失，加重心臟負(fù)擔(dān)。此外，有報(bào)道血管緊張素Ⅱ受體2在糖尿病大鼠中產(chǎn)生高表達(dá)，其抑制Bcl-2，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡。李長運(yùn)等［15］在實(shí)驗(yàn)中用黃芪注射液可下調(diào)血管緊張素Ⅱ受體2的表達(dá)，對心肌細(xì)胞起明顯保護(hù)作用。

1.6 蛋白激酶C在DCM中發(fā)揮重要作用 蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是一種鈣-磷脂依賴性蛋白磷酸化酶，參與眾多血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子的跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。二?；视褪窃撁钢饕膬?nèi)源性激動(dòng)劑。高血糖及高游離脂肪酸可增加?；视偷暮铣?，從而激活 PKC［16］，稱為?；视?PKC 途徑，而高血糖狀態(tài)下的氧化應(yīng)激又可增強(qiáng)PKC的活性［17］。PKC活性增高對于心肌影響主要表現(xiàn)在三個(gè)方面:①PKC使Na+-H+交換蛋白、鈣泵、鈉泵、肌鈣蛋白I和T磷酸化，改變其酶的生物學(xué)功能，抑制肌原纖維ATP酶的活性，加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣蓄積，引起Ca+超載，離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常，從而影響心肌結(jié)構(gòu)和功能。②增加血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的表達(dá)，使血清和組織中血管緊張素增多，也可介導(dǎo)血管緊張素Ⅱ所誘導(dǎo)的前列腺素F-2α釋放導(dǎo)致心肌重塑和心肌肥大。③PKC的活性升高可激活調(diào)節(jié)原癌基因c-fos、c-jun等的表達(dá)，形成激活蛋白復(fù)合物增多，從而刺激Ⅳ型膠原、纖連蛋白及TGF-β的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致心肌纖維化、左心室肥大，左心室收縮及舒張功能減退［18］。另外，PKC的過度激活還可導(dǎo)致胰島素受體信號傳遞減弱，出現(xiàn)胰島素抵抗。

2 DCM的心臟功能改變

通過以上血糖升高導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損機(jī)制可知，高血糖是心臟功能改變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于心肌受損早期主要表現(xiàn)為心肌僵硬度增加、心肌主動(dòng)松弛減低、順應(yīng)性下降，因此，心肌舒張功能受損多早于收縮功能受損［19］。對DCM患者尸解證實(shí)的心室肥厚、心肌間質(zhì)纖維化、糖基化終產(chǎn)物沉積等病理改變均可直接導(dǎo)致舒張功能減退，其預(yù)后兇險(xiǎn)程度與收縮性心力衰竭相似［20］。目前將DCM的心功能改變分為兩個(gè)階段:①出現(xiàn)心室順應(yīng)性降低，舒張功能異常，靜息狀態(tài)下收縮功能可正常，但運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)下降，提示收縮功能儲備下降。②臨床上表現(xiàn)為充血性心力衰竭，出現(xiàn)明顯的收縮功能異常。Mihm等［21］發(fā)現(xiàn)鏈脲佐菌素喂養(yǎng)的糖尿病大鼠3 d時(shí)即檢測到E波上升及下降斜率明顯降低，提示舒張功能異常，反映收縮功能的射血分?jǐn)?shù)和左心室短軸縮短率到56 d時(shí)開始明顯下降。過去人們用二維和M型超聲測量糖尿病患者的左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑、射血分?jǐn)?shù)、左心室短軸縮短率、每搏量、左心室心肌質(zhì)量等數(shù)據(jù)來評價(jià)心功能。現(xiàn)在超聲多普勒檢查已成為評價(jià)心臟功能改變的主要方法，其中二尖瓣血流頻譜的變化常被用以反映心臟舒張功能的變化，其主要參考指標(biāo)為E波峰速度、A波峰速度、E/A比值、舒張?jiān)缙诔溆瘻p速時(shí)間、等容舒張時(shí)間，其中舒張?jiān)缙诔溆瘻p速時(shí)間與心腔僵硬度關(guān)系密切，但由于普通多普勒超聲心動(dòng)圖只反映二尖瓣舒張期的血流情況，存在明顯假性正常化情況，因此，其精確性明顯降低。隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)現(xiàn)，近年來脈沖組織多普勒的使用也逐漸開始普及，組織多普勒技術(shù)通過頻譜的形式實(shí)時(shí)顯示心肌運(yùn)動(dòng)的方向和速度，直接獲得心肌運(yùn)動(dòng)的速度及時(shí)間信息，克服了傳統(tǒng)脈沖多普勒血流時(shí)間間期的測量不在同一個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)的缺點(diǎn)。而其最大的優(yōu)勢在于糾正了傳統(tǒng)脈沖多普勒評價(jià)舒張功能時(shí)可能出現(xiàn)的假性正?；?，從而能客觀反映DCM各個(gè)階段心肌松弛性受損及順應(yīng)性減低的程度。

3 結(jié)語

DCM作為糖尿病導(dǎo)致心功能不全的重要病因值得給予更多的關(guān)注。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，諸多方面有待進(jìn)一步深入地研究和探討，在臨床上也需要進(jìn)行大規(guī)模的流行病學(xué)研究，運(yùn)用更多新的超聲心動(dòng)技術(shù)(如組織多普勒、應(yīng)變率顯像、背向散射等技術(shù))評價(jià)糖尿病心臟結(jié)構(gòu)和功能改變，以便更早發(fā)現(xiàn)糖尿病患者心功能改變情況，給予早期干預(yù)治療以改善預(yù)后。不僅如此，隨著空腹血糖調(diào)節(jié)受損和糖耐量異常的患者大量出現(xiàn)，對于糖尿病前期患者心功能改變的研究也應(yīng)逐步開展，目前國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道較少，這對血糖變化導(dǎo)致心功能受損的研究指明了方向，更多患者也將從中受益。

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