妊娠期產(chǎn)單核李斯特菌感染2例

劉紅秀，王麗霞

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科，遼寧 大連 116027)

1 臨床資料

病例1：患者，女，27歲，孕2產(chǎn)0，2015年9月20日以“停經(jīng)36+2周，見(jiàn)紅1 d，發(fā)熱17 h，不規(guī)律腹痛14 h”為主訴于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院產(chǎn)科入院?；颊?7 h前于勞累后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.2 ℃～38.6 ℃，伴寒戰(zhàn)及輕微咽痛，14 h前出現(xiàn)不規(guī)律宮縮，無(wú)陰道流血、流液。查體：體溫37.3 ℃，心率80次/min，心肺聽(tīng)診未聞及異常，可及不規(guī)律宮縮20～30″/10′。輔助檢查：血常規(guī)示：白細(xì)胞21.84×109/L，中性粒細(xì)胞百分比78.6%；陰道分泌物行一般細(xì)菌、支原體、衣原體培養(yǎng)未見(jiàn)異常；胎心基線150次/min，變異不佳，無(wú)明顯加速，吸氧后胎心變異有所好轉(zhuǎn)。診斷：妊娠36+2周，羊膜腔感染高度可疑，胎兒窘迫不除外，予阿奇霉素J 0.5 g靜點(diǎn)抗炎治療(入院行頭孢他啶、頭孢曲松H、頭孢派酮舒巴坦皮試均陽(yáng)性)，2015年9月21日急診行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)。術(shù)中見(jiàn)：羊水量約1000 mL，III度污染，略粘稠，新生兒1分鐘Apgar評(píng)分1分(具體情況見(jiàn)后述)，胎膜全層黃染水腫，胎盤約1/2胎盤小葉組織水腫，蛻膜黃染，術(shù)中出血量約400 mL。術(shù)中胎兒娩出前破膜時(shí)留取羊水行一般細(xì)菌培養(yǎng)，胎盤胎膜送病理。因羊膜腔感染較重，術(shù)后更換抗生素為莫西沙星400 mg Qd及奧硝唑0.5 g Bid靜點(diǎn)共5日，繼之以莫西沙星400 mg Qd口服共5日，抗炎療程共10日，患者術(shù)后體溫波動(dòng)于36.0 ℃～37.1 ℃，查體子宮收縮佳，宮體無(wú)壓痛，陰道惡露無(wú)異味。術(shù)后羊水一般細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)：產(chǎn)單核李斯特菌，胎盤胎膜病理：胎盤內(nèi)可見(jiàn)灶狀鈣化，部分胎膜內(nèi)可見(jiàn)較多中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。術(shù)后第5日血常規(guī)示：白細(xì)胞11.57×109/L，中性粒細(xì)胞百分比60.5%，患者恢復(fù)佳,無(wú)發(fā)熱，宮體無(wú)壓痛，陰道少量漿液性惡露，無(wú)異味，腹部切口達(dá)II/甲級(jí)愈合，于2015年9月27日(術(shù)后第6日)出院。

病例1之新生兒，女，出生時(shí)羊水III度污染，心率56次/min，1分鐘Apgar評(píng)分1分(心率1分)，5分鐘Apgar評(píng)分8分(肌張力、呼吸各減1分)，10分鐘Apgar評(píng)分8分(肌張力、呼吸各減1分)，出生體重2800 g，胎齡評(píng)估36周，因“新生兒重度窒息、早產(chǎn)兒”由手術(shù)室直接轉(zhuǎn)入兒科重癥監(jiān)護(hù)室，予氣管插管下呼吸機(jī)輔助通氣SIMV模式、美羅培腩及阿奇霉素經(jīng)驗(yàn)性用藥抗炎治療，新生兒體溫 36.2 ℃～37.2 ℃，血常規(guī)示：白細(xì)胞6.97×109/L，中性粒細(xì)胞百分比35.5 %，淋巴細(xì)胞百分比59 %，血紅蛋白147 g/L，紅細(xì)胞壓積45.7 %，血小板313×109/L ，C反應(yīng)蛋白 112 μg/mL(0.00～10.00 μg/mL)， 降鈣素原30.16 ng/mL(0.00～0.06 ng/mL)，新生兒血培養(yǎng)及痰液一般細(xì)菌培養(yǎng)均提示：產(chǎn)單核李斯特菌。診斷：新生兒重度窒息，新生兒敗血癥，呼吸衰竭(II型)，早產(chǎn)兒。新生兒病情危重，生后14 h因家屬放棄治療并要求出院，撤機(jī)后4 h新生兒死亡。

病例2：患者女，38歲，孕4產(chǎn)1，2015年11月16日以“停經(jīng)30+3周，腹部緊縮感3 d，發(fā)熱伴胎動(dòng)減少5 h”為主訴于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院產(chǎn)科入院。患者1周前食用過(guò)冰蝦，3 d前無(wú)誘因出現(xiàn)下腹緊縮感，間隔約10 min，5 h前體溫升高，最高38.5 ℃，略鼻塞、頭痛，同時(shí)自覺(jué)胎動(dòng)減少，無(wú)陰道流血流液?；颊呷焉锲谔悄虿?，孕期調(diào)整飲食適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，血糖控制尚可，8年前因“巨大兒”行剖宮產(chǎn)娩1女活嬰(體重4100 g)。查體：體溫37.5～38.8 ℃，心率80～88次/min，血壓95/60 mmHg，先露臀，浮，可及不規(guī)律宮縮，宮體無(wú)壓痛，胎心150～160次/min，變異尚可，余查體未見(jiàn)明確感染部位。輔助檢查：血常規(guī)示：白細(xì)胞9.1×109/L，中性粒細(xì)胞百分比81.6 %，血紅蛋白99 g/L；C反應(yīng)蛋白36.90 μg/mL，降鈣素原0.12 ng/mL。診斷：妊娠30+3周，先兆早產(chǎn)，臀位，發(fā)熱原因待查(細(xì)菌感染？)，妊娠期糖尿病，瘢痕子宮。因妊娠遠(yuǎn)未足月予促胎肺成熟、頭孢他啶1.0 g Q12h靜點(diǎn)抗感染、硫酸鎂抑制宮縮及早產(chǎn)兒腦保護(hù)。入院后第1日患者體溫37.7～39 ℃，較入院時(shí)體溫?zé)o降低，略鼻塞，不規(guī)律宮縮，無(wú)陰道流血流液，查體仍未見(jiàn)明確感染部位，胎心基線160～170次/min，變異時(shí)好時(shí)差。輔助檢查：陰道分泌物行一般細(xì)菌、支原體、衣原體培回報(bào)解脲支原體(+)，血培養(yǎng)未見(jiàn)細(xì)菌及厭氧菌生長(zhǎng)，尿培養(yǎng)、柯薩奇抗體、抗磷脂抗體等風(fēng)濕免疫指標(biāo)、肝膽胰脾及胸腹腔超聲均未見(jiàn)異常，胎兒超聲示羊水指數(shù)23 cm，S/D 4.1。患者存在感染，體溫控制不理想，因妊娠30+4周、胎兒宮內(nèi)感染不除外，向患者及家屬交待病情，其表知情要求繼續(xù)保胎，遂請(qǐng)感染科會(huì)診擬更換抗生素為頭孢呋辛，患者頭孢呋辛皮試陽(yáng)性，故予頭孢他啶2.0 g Q12h靜點(diǎn)。入院后第2日患者仍發(fā)熱，宮縮較前頻繁。查體: 體溫37.7～39 ℃，心率80～88次/min，血壓95/60 mmHg，子宮高張，宮縮30′/4～5″，胎心110～170次/min，偶有晚期減速，予左側(cè)臥位、吸氧并持續(xù)胎心監(jiān)護(hù)，1 h后胎心140～160次/min，變異可，無(wú)減速，輔助檢查：血常規(guī)白細(xì)胞12.8×109/L，中性粒細(xì)胞百分比88.6 %；C反應(yīng)蛋白123.00 μg/mL，降鈣素原4.26 ng/mL，復(fù)查陰道分泌物及咽拭子一般細(xì)菌培養(yǎng)均陰性，DIC未見(jiàn)異常，11時(shí)30分出現(xiàn)胎膜早破，羊水清，無(wú)異味，窺器暴露宮頸留取羊水行一般細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果待回報(bào)，羊水細(xì)胞學(xué)檢測(cè)：WBC 25～35個(gè)/HP。補(bǔ)充診斷：未足月胎膜早破、羊膜腔感染，胎兒窘迫？急診行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠，術(shù)中見(jiàn)：羊水清，量約600 mL，無(wú)異味，新生兒1分鐘Apgar評(píng)分3分(具體情況見(jiàn)后述)，術(shù)中出血約400 mL，胎兒娩出前破膜時(shí)留取羊水行一般細(xì)菌培養(yǎng)，取部分胎盤胎膜送病理檢查?；颊哐蚰で桓腥?、經(jīng)頭孢他啶靜點(diǎn)抗炎體溫控制不佳，術(shù)后更換抗生素為莫西沙星400 mg Qd及奧硝唑0.5 g Bid靜點(diǎn)。術(shù)后6 h患者體溫由37.7～38.7 ℃逐漸降至37.3 ℃，術(shù)后第3日體溫降至36.5 ℃，羊水(術(shù)前胎膜早破窺器暴露宮頸取羊水及術(shù)中破膜抽取羊水)一般細(xì)菌培養(yǎng)回報(bào)均為產(chǎn)單核李斯特菌，考慮目前抗生素敏感、抗炎治療有效，繼續(xù)應(yīng)用，術(shù)后第5日病理結(jié)果回報(bào)：胎盤、胎膜及臍帶呈化膿性炎癥改變，胎盤局灶鈣化。術(shù)后繼續(xù)予莫西沙星400 mg Qd及奧硝唑0.5 g Bid靜點(diǎn)共7日，復(fù)查血常規(guī)、陰道分泌物一般細(xì)菌培養(yǎng)未見(jiàn)異常，患者恢復(fù)佳,無(wú)發(fā)熱，宮體無(wú)壓痛，陰道少量漿液性惡露，無(wú)異味，腹部切口達(dá)II/甲級(jí)愈合，于2015年11月27日(術(shù)后第8日)出院。

病例2之新生兒，男，出生時(shí)羊水清，周身皮膚青紫，可見(jiàn)散在膿皰樣皮疹， 1分鐘Apgar評(píng)分3分(心率、反射、呼吸各1分)，5分鐘Apgar評(píng)分8分(肌張力、呼吸各減1分)，10分鐘Apgar評(píng)分8分(肌張力、呼吸各減1分)，出生體重1830 g，胎齡評(píng)估32周，由手術(shù)室直接轉(zhuǎn)入兒科重癥監(jiān)護(hù)室，予氣管插管下呼吸機(jī)輔助通氣SIMV模式、美羅培腩及阿奇霉素經(jīng)驗(yàn)性用藥抗炎及血漿支持治療，新生兒體溫 36.0 ℃，未吸氧狀態(tài)下血氧飽和度76%，血常規(guī)示白細(xì)胞8.27×109/L，中性粒細(xì)胞百分比52.10%，淋巴細(xì)胞百分比39.3%，血紅蛋白129 g/L，血小板139×109/L；C反應(yīng)蛋白61.60 μg/mL， 降鈣素原19.92 ng/mL；谷草轉(zhuǎn)氨酶134.20 U/L、總膽紅素57.20 μmol/L，白蛋白23.80 g/L；新生兒血培養(yǎng)及痰液一般細(xì)菌培養(yǎng)均提示：凝血酶陰性葡萄糖菌。診斷：新生兒重度窒息，新生兒敗血癥，早產(chǎn)兒。新生兒生后26 h出現(xiàn)肺出血，消化道出血，DIC，且多器官功能障礙，家屬放棄治療，新生兒生后35 h死亡。

2 討 論

產(chǎn)單核李斯特菌(Listeria monocytogenes，LM) 于自然界中廣泛存在，為細(xì)胞內(nèi)寄生菌，T淋巴細(xì)胞在清除該菌中起重要作用。LM在生食、半生食中可存活，只有高溫烹煮才可被殺滅，我國(guó)沿海地區(qū)保留有生食海鮮的習(xí)慣，生鮮食品及西餐飲食也越發(fā)受到青睞，因此LM感染發(fā)病率呈升高趨勢(shì)。LM為機(jī)會(huì)致病菌，孕產(chǎn)婦、新生兒及免疫功能低下人群為易感者，其中,妊娠期婦女占所有LM感染者的27%[1]。妊娠期LM感染可導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎，妊娠期流產(chǎn)及早產(chǎn)的發(fā)生率為2.4/1000～5.5/1000；也可致孕產(chǎn)婦腦膜炎、腦炎及菌血癥。孕婦感染LM后主要通過(guò)胎盤感染胎兒和新生兒[2-3]。新生兒LM感染的發(fā)病率接近0.52‰[4],如未及時(shí)對(duì)癥治療,新生兒病死率幾乎為100%，如進(jìn)行有效對(duì)癥治療，其病死率仍高達(dá)30%[5]。

妊娠期LM感染最初表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌肉痛等上呼吸道感染癥狀，常在產(chǎn)前數(shù)日或數(shù)周出現(xiàn),可伴消化道癥狀[6]；妊娠晚期可出現(xiàn)胎心率減慢、胎動(dòng)減少[7]、羊水胎糞污染及新生兒窒息。分析上述2例妊娠期LM感染病例特點(diǎn)，患者均有發(fā)熱，體溫波動(dòng)于37.7～40.0 ℃，為中高熱；均有上呼吸道感染癥狀，病例1患者發(fā)熱、寒戰(zhàn)及輕微咽痛，病例2患者發(fā)病1周前有生食冰蝦，入院時(shí)發(fā)熱、略鼻塞、頭痛；患者發(fā)熱初期均有不規(guī)律宮縮等先兆早產(chǎn)征象，考慮與羊膜腔感染有關(guān)；胎心監(jiān)護(hù)方面，病例1患者起病初期有胎心增快，后就診于我院胎心基線150次/min，變異不佳，無(wú)明顯加速，病例2患者起病初期胎心基線160～170次/min，后胎心波動(dòng)于110～170次/min，變異時(shí)好時(shí)差，偶可見(jiàn)晚期減速，2例患者均有發(fā)熱但胎心無(wú)增快，考慮與胎兒宮內(nèi)感染較重有關(guān)，且病例2患者以自覺(jué)胎動(dòng)減少為主訴入院，故LM感染患者可有發(fā)熱伴胎心率減慢、胎動(dòng)減少等胎兒窘迫征象，大多數(shù)患者羊膜腔感染及胎兒窘迫可于產(chǎn)前做出診斷，對(duì)未足月胎膜早破患者更應(yīng)警惕胎兒宮內(nèi)感染可能；羊水情況，病例1患者羊水III度污染，量約1000 mL，病例2患者羊水清，術(shù)前多次胎兒超聲提示羊水指數(shù)20～23 cm，術(shù)前患者未足月胎膜早破，術(shù)中羊水量約600 mL，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，羊水III度污染、有臭味在妊娠期LM感染患者更常見(jiàn)，且本組2例LM感染患者羊水量偏多，與胎兒窘迫或胎盤功能減退患者常羊水過(guò)少之表現(xiàn)不同，需引起注意。

新生兒LM感染以不同程度的呼吸困難或窒息為臨床特點(diǎn)，且較難糾正，以敗血癥和腦膜炎多見(jiàn)。新生兒LM感染中早產(chǎn)兒發(fā)病率及嚴(yán)重程度均高于足月兒，根據(jù)發(fā)病時(shí)間分為早發(fā)型和晚發(fā)型。新生兒早發(fā)型感染，即出生后1～2天內(nèi)感染，早發(fā)型感染由宮內(nèi)感染經(jīng)胎盤垂直傳播所致[8]，最常見(jiàn)表現(xiàn)為敗血癥，新生兒可在出生時(shí)或出生后有窒息、呼吸困難、發(fā)熱、循環(huán)障礙、DIC等，病情危重，病死率高。新生兒晚發(fā)型感染，即出生后幾天到1周內(nèi)感染，多為院內(nèi)感染或分娩過(guò)程中感染，可并發(fā)亞急性感染性心內(nèi)膜炎，肺炎，化膿性腦膜炎及全身廣泛性化膿灶等[9]。2例妊娠期LM感染患者之新生兒，病例1胎齡評(píng)估36周，新生兒血培養(yǎng)LM陽(yáng)性，新生兒LM感染診斷明確；病例2胎齡評(píng)估32周，新生兒血培養(yǎng)為凝固酶陰性葡萄球菌陽(yáng)性。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，凝固酶陰性葡萄球菌是污染菌還是致病菌為學(xué)術(shù)爭(zhēng)論的焦點(diǎn)，但此菌是新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房最常見(jiàn)的污染菌，結(jié)合病例2患者羊水培養(yǎng)LM陽(yáng)性及LM致病特點(diǎn)，考慮新生兒LM感染所致敗血癥高度可疑。2例患者新生兒為早產(chǎn)兒、早發(fā)型LM感染，均以敗血癥為主要表現(xiàn)，雖經(jīng)敏感抗生素積極治療，仍出現(xiàn)肺出血、多器官臟器功能衰竭、DIC，最終新生兒死亡。因此，妊娠期LM感染的早期診斷是治療的前提，也是降低孕產(chǎn)婦死亡及新生兒不良預(yù)后的關(guān)鍵。

關(guān)于妊娠期LM感染的實(shí)驗(yàn)室診斷方法，2例患者血常規(guī)均提示白細(xì)胞有不同程度升高(9.1×109/L～21.84×109/L)，中性粒細(xì)胞百分比增高(78.76%～88.6%)，CRP 36.9～123 μg/mL(0.00～10.00 μg/mL)，降鈣素原0.12～4.26 ng/mL(0.00～0.06 ng/mL)，非特異性感染指標(biāo)均升高，且升高趨勢(shì)提示感染加重或抗生素治療效果不佳，而在應(yīng)用敏感抗生素后6～48 h內(nèi)患者體溫逐漸降至正常，抗炎治療有效。我院2例患者通過(guò)羊水培養(yǎng)及送檢胎盤胎膜病理而確診LM感染，結(jié)合患者LM感染病史及新生兒血培養(yǎng)而明確有無(wú)新生兒LM感染。具體方法：于剖宮產(chǎn)術(shù)中胎兒娩出前破膜時(shí)留取羊水行一般細(xì)菌培養(yǎng)，如患者存在胎膜早破，則予窺器暴露宮頸留取羊水行一般細(xì)菌培養(yǎng)。不同于我院羊水培養(yǎng)的方法，北京婦產(chǎn)醫(yī)院通過(guò)臍帶血培養(yǎng)、胎盤培養(yǎng)明確LM感染，具體方法：分娩后采臍帶血4 mL行血培養(yǎng)；同時(shí)以拭子蘸取胎盤分泌物行細(xì)菌培養(yǎng)；同樣送檢胎盤病理；若細(xì)菌培養(yǎng)為L(zhǎng)M，則進(jìn)一步采新生兒靜脈血行血培養(yǎng)。基于目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)妊娠期、圍產(chǎn)期LM感染機(jī)制及新生兒感染途徑的認(rèn)識(shí)和研究，認(rèn)為血行性胎盤-胎兒感染是新生兒LM感染的主要途徑[10]。因此，采集臍帶血行血培養(yǎng)可較快且較準(zhǔn)確的反映有無(wú)新生兒LM感染，在新生兒需搶救治療時(shí)為盡早明確病原菌提供診斷依據(jù)。胎盤分泌物培養(yǎng)及我院采用的羊水培養(yǎng)均可作為確診羊膜腔感染并同時(shí)明確感染病原菌的診斷依據(jù)，相比較而言，羊水培養(yǎng)更快捷，其優(yōu)勢(shì)更體現(xiàn)在分娩前羊膜腔感染的診斷，為及早診斷LM感染、進(jìn)而有針對(duì)性的治療和適時(shí)終止妊娠提供依據(jù)，從而改善新生兒預(yù)后。同時(shí)需強(qiáng)調(diào)胎盤胎膜病理在診斷新生兒LM感染中的重要意義。北京婦產(chǎn)醫(yī)院研究顯示，新生兒產(chǎn)單核李斯特菌感染病例均可在母親檢測(cè)到產(chǎn)單核李斯特菌感染證據(jù)，包括血培養(yǎng)及胎盤培養(yǎng)。本院2例妊娠期LM感染病例術(shù)后胎盤胎膜病理均提示炎性改變，對(duì)預(yù)測(cè)新生兒LM感染有一定意義。

LM的治療用藥方面，青霉素、氨卞西林、左氧氟沙星、萬(wàn)古霉素、慶大霉素、復(fù)方新諾明、紅霉素、亞胺培南均可作為臨床選擇用藥，國(guó)內(nèi)外多篇文獻(xiàn)顯示LM藥敏試驗(yàn)以上藥物幾乎100%敏感。治療首選青霉素或氨卞西林，可同時(shí)予氨基糖苷類抗生素。對(duì)青霉素過(guò)敏的患者可選用氨基糖苷類抗生素。目前推薦對(duì)有羊膜炎的孕婦靜脈用藥，一線抗生素氨芐西林≥6 g/d，每天分4次靜點(diǎn)，二線抗生素紅霉素4 g/d靜點(diǎn)；無(wú)羊膜炎或恢復(fù)期患者可口服阿莫西林2～3 g/d，療程均需多于2周[11]，且應(yīng)根據(jù)臨床情況決定療程，尤其對(duì)處于免疫抑制狀態(tài)的患者[12]。另外，LM 對(duì)頭孢類抗生素具有遺傳耐藥性，故不作為治療首選。近年來(lái)國(guó)外研究也表明，新一代喹諾酮類藥物莫西沙星是潛在治療LM的藥物[13]。病例1患者產(chǎn)單核李斯特菌藥敏實(shí)驗(yàn)提示：左氧氟沙星6LEV14-16敏感(K-B 23)；青霉素23.5敏感(K-B 26)；萬(wàn)古霉素16.5敏感(K-B 19)；慶大霉素CN13-14敏感(K-B 23)。病例2患者產(chǎn)單核李斯特菌藥敏試驗(yàn)無(wú)拐點(diǎn)。2例病例術(shù)后均予莫西沙星400 mg Qd及奧硝唑0.5 g Bid靜點(diǎn)，取得了較好的治療效果。

總結(jié)本組2例妊娠期LM感染病例，因妊娠期產(chǎn)單核李斯特菌感染的臨床表現(xiàn)缺乏特異性而被忽略，在未明確病原菌前經(jīng)驗(yàn)性用藥首先選擇了頭孢類抗生素，可能是導(dǎo)致新生兒LM感染病情較重、預(yù)后不良的重要原因。對(duì)LM感染性疾病的預(yù)防應(yīng)從孕期飲食宣教開(kāi)始，孕婦應(yīng)避免食用生冷食物，不吃久存冰箱內(nèi)食物，如孕期有相關(guān)飲食史，且出現(xiàn)發(fā)熱、流感樣表現(xiàn)，需要警惕LM感染并及時(shí)就醫(yī)[14]。醫(yī)護(hù)人員接診有發(fā)熱、流感樣表現(xiàn)的妊娠期婦女時(shí)，應(yīng)注重對(duì)病史的詢問(wèn)，密切關(guān)注胎心、胎動(dòng)及羊水情況，嚴(yán)密觀察患者病情變化并予抗生素抗感染治療，在未明確病原菌前選用抗生素時(shí)，要兼顧抗LM感染用藥，根據(jù)具體情況盡早終止妊娠，對(duì)有LM感染患者出生后的新生兒應(yīng)預(yù)防性或治療性應(yīng)用抗生素[12,15-16]。

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