基層醫(yī)院萬古霉素的合理使用

曹寶平

（贛州市人民醫(yī)院，江西 贛州 341000）

因萬古霉素治療范圍較窄，一直在大城市大醫(yī)院作為三線藥物應(yīng)用于臨床，基層醫(yī)院使用頻度不高。但近年來，隨著耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）感染的增多，以及難辨梭菌（CD）為釀成主因的抗生素相關(guān)性的偽膜性腸炎的用藥需要，萬古霉素在基層醫(yī)院的臨床應(yīng)用也日漸增多，其合理使用是基層醫(yī)院臨床藥師越來越關(guān)注的內(nèi)容之一。

1 萬古霉素的合理用藥

在過去的50多年里，日趨嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥現(xiàn)象導(dǎo)致了抗生素制劑的濫用。在這愈演愈烈的大背景下，之前一直作為對付耐藥菌的最后防線、臨床使用量很小的萬古霉素開始被廣泛應(yīng)用，在最近20年中臨床用量快速增長。由于各種抗生素制劑的濫用，過去10年來，全國各地大醫(yī)院發(fā)生葡萄球菌耐藥情況的比率總體增長了10%～30%，該數(shù)據(jù)表明，我國住院患者中發(fā)生交叉耐藥感染現(xiàn)象已十分嚴(yán)重。為對付這些越發(fā)耐藥的菌株，萬古霉素類抗生素也已經(jīng)走向一線臨床用藥。但我們應(yīng)非常謹(jǐn)慎地使用萬古霉素，因其腎毒性及耳毒性均較大，特別是兒童及老年患者，只有在有明確指征時(shí)才能選用。如確需應(yīng)用萬古霉素，應(yīng)在治療過程中對不良反應(yīng)及血藥濃度進(jìn)行嚴(yán)密的觀察和監(jiān)測，并及時(shí)調(diào)整給藥方案。萬古霉素對母體和胎兒均有毒性作用，妊娠期應(yīng)避免使用；腎功能減退感染患者也應(yīng)避免使用，確有指征應(yīng)用者應(yīng)調(diào)整給藥方案。

萬古霉素的注意事項(xiàng)主要有：禁止用于對萬古霉素過敏的患者。不宜用于：①局部用藥；②粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的常規(guī)經(jīng)驗(yàn)用藥；③MRSA帶菌者；④預(yù)防用藥。對可用藥患者，用藥期間應(yīng)定期復(fù)查尿常規(guī)、腎功能，監(jiān)測血藥濃度，注意聽力改變，必要時(shí)監(jiān)測聽力。妊娠期患者應(yīng)盡量避免應(yīng)用，確有指征時(shí)需進(jìn)行嚴(yán)密的血藥濃度監(jiān)測，據(jù)此隨時(shí)調(diào)整給藥方案，哺乳期患者如需用藥，在用藥期間應(yīng)暫停哺乳。萬古霉素應(yīng)避免與麻醉藥合用，因合用可能會引起血壓下降。必須合用時(shí)，兩藥應(yīng)分瓶滴注，同時(shí)減緩萬古霉素滴注速度，注意密切觀察血壓。另外，應(yīng)避免將本類藥物與各種腎毒性藥物合用。

在使用過程中，應(yīng)注意萬古霉素靜脈滴注時(shí)間：迅速點(diǎn)滴萬古霉素可發(fā)生類過敏性反應(yīng)，有時(shí)伴有低血壓或休克樣表現(xiàn)。在中華醫(yī)學(xué)會組織調(diào)查臨床萬古霉素的應(yīng)用研究中，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)醫(yī)囑均未注明靜脈滴注時(shí)間。另外配制液濃度和點(diǎn)滴速度也應(yīng)與血藥的峰、谷濃度有關(guān)聯(lián)，故要求0.5g的藥物至少溶于100mL稀釋液，滴注時(shí)間應(yīng)不短于60min。

2 臨床各種不合理使用萬古霉素的情況

臨床不合理使用萬古霉素的情況主要有以下幾個(gè)方面：療程不夠，未能有效清除致病菌；腎功能不全患者，未遵循首劑飽和原則；腎功能不全患者雖考慮到首劑飽和原則，但使用劑量較低，無法迅速達(dá)到有效治療濃度；在治療腎功能不全患者時(shí)，未能按相關(guān)原則調(diào)整用藥間隔，導(dǎo)致藥物中毒；腎功能不全者進(jìn)行血液透析時(shí)，采用常規(guī)劑量萬古霉素；醫(yī)囑無靜脈滴注時(shí)間。

有關(guān)文獻(xiàn)顯示［1－2］，存在不合理使用萬古霉素現(xiàn)象的病例占27.0%，究其原因主要有：①在未獲得病原學(xué)檢查結(jié)果時(shí)，僅憑經(jīng)驗(yàn)選用了萬古霉素。一般來說，經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物越早，感染治愈率越高，但經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物準(zhǔn)確率仍十分有限；②當(dāng)患者并發(fā)非敏感細(xì)菌感染和真菌感染時(shí)，仍繼續(xù)使用萬古霉素；③治療時(shí)間過短或過長。有些醫(yī)院萬古霉素平均用藥天數(shù)（9.18±7.31）d，最短1d，最長41d，萬古霉素使用療程超過21d也是腎毒性發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一；④聯(lián)合用藥比例達(dá)到55%，合用氟康唑的比例較高，多與萬古霉素聯(lián)用的還有喹諾酮類、呋塞米等藥物，但萬古霉素的腎毒性與合用喹諾酮類、氟康唑、袢利尿劑等藥物密切相關(guān)。

3 推動(dòng)萬古霉素合理使用的措施

3.1 嚴(yán)格用藥管理

我國住院患者抗生素使用率為80%，使用廣譜抗菌藥物和聯(lián)合使用的占58%，高于30%的國際平均水平。我國抗菌藥物使用量占到30%左右，部分基層醫(yī)院可能高達(dá)50%以上，而發(fā)達(dá)國家只占所有藥品的10%左右。為此，2004年有關(guān)部門編制了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，2008年、2009年衛(wèi)生部二次發(fā)出《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》。

根據(jù)抗菌藥物分級管理制度的要求，抗菌藥物實(shí)行 “非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”的分級管理原則，建立分級管理制度，明確各級醫(yī)師使用抗菌藥物的處方權(quán)限?！疤厥馐褂谩奔墑e的抗菌藥物的主要為：新上市的抗菌藥物，其療效或安全性臨床資料尚較少，或并不優(yōu)于現(xiàn)用藥物者；新上市的抗菌藥物價(jià)格昂貴；不良反應(yīng)明顯，不宜隨意使用以免細(xì)菌過快產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致嚴(yán)重后果的抗菌藥物。

萬古霉素屬于“特殊使用”類別，使用該藥必須遵循相關(guān)要求：必須經(jīng)感染或相關(guān)專業(yè)專家會診同意，高級專業(yè)技術(shù)職務(wù)醫(yī)師開具處方后才可使用；使用“特殊使用”抗菌藥物時(shí)要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，藥師要嚴(yán)格審核處方；緊急情況下未經(jīng)會診同意或需越級使用的，處方量不得超過1天用量，并做好相關(guān)病歷記錄。

3.2 嚴(yán)格適應(yīng)證

不宜使用萬古霉素治療的情況主要有：外科預(yù)防性使用抗生素；對發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者進(jìn)行抗生素經(jīng)驗(yàn)治療；用于預(yù)防留置于中央或外周靜脈內(nèi)導(dǎo)管或血管移植物的感染；消化道的選擇性去污治療；腎臟功能衰竭患者β－內(nèi)酰胺敏感革蘭陽性菌感染的治療；用萬古霉素溶液進(jìn)行皮膚黏膜表面的沖洗和噴灑。

3.3 嚴(yán)格用法用量

為避免臨床不合理使用抗菌藥物，對于感染類型已確定的腎功能減退的患者，當(dāng)病原菌獲得陽性結(jié)果，藥敏試驗(yàn)已獲結(jié)果后，由臨床藥師根據(jù)患者的基本情況直接參與用藥方案的制定。腎功能正常患者，推薦方案為每12h使用的劑量為1g，給藥時(shí)間應(yīng)超過2h。腎功能不全患者，應(yīng)用萬古霉素的一般做法是：腎功能減退患者給予首次沖擊劑量0.75～1g后，根據(jù)肌酐清除率（Ccr）監(jiān)測結(jié)果調(diào)整用藥劑量：Ccr＞80mL／min，給予成人常用量；Ccr在50～80mL／min，每1～3d給1g；Ccr在10～50mL／min，每3～7d給1g；Ccr＜10mL／min，每7～14d給1g。維持劑量可用下式計(jì)算：維持劑量（mg／24h）＝150＋15×患者Ccr（mL／min）［4］。醫(yī)囑上應(yīng)注明靜脈滴注的藥物濃度和時(shí)間，0.5g的藥物至少溶于100mL稀釋液，滴注時(shí)間應(yīng)不短于60min。

3.4 加強(qiáng)治療時(shí)血藥濃度監(jiān)測

同時(shí)還應(yīng)加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測。萬古霉素的毒副反應(yīng)為耳、腎毒性，副反應(yīng)嚴(yán)重者可危及其生命。當(dāng)血藥濃度＞80μg／mL持續(xù)數(shù)天后即可發(fā)生耳毒性，血藥谷濃度＞10μg／mL，易發(fā)生腎毒性。由于萬古霉素代謝90%由尿排泄，故腎功能不全者更易發(fā)生毒性反應(yīng)，對于這樣的情況單用肌酐清除率調(diào)整用藥劑量會受到局限，因?yàn)檫@些公式是事先假定藥物排泄同肌酐清除率成線性關(guān)系，假定吸收、分布、肝功和蛋白結(jié)合率在腎衰時(shí)是正常情況，也不考慮藥物的相互作用。因此，為減少臨床藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，提高臨床的治療水平，建議使用萬古霉素時(shí)，應(yīng)監(jiān)測血藥濃度以隨時(shí)調(diào)整劑量及給藥間隔時(shí)間，使血藥濃度維持在峰值為33～41μg／mL，谷值為5～10μg／mL，出現(xiàn)耳、腎毒性時(shí)應(yīng)立即停止用藥［5］。

4 結(jié)語

基層醫(yī)院臨床藥師開展藥學(xué)服務(wù)的工作時(shí)間還不長，需要一個(gè)逐漸成熟并得到臨床醫(yī)師認(rèn)可的過程，同時(shí)，臨床藥師還需努力提高自身的藥學(xué)知識水平。萬古霉素雖然在臨床使用時(shí)間較長，但由于一直屬于三線用藥，基層醫(yī)院臨床醫(yī)師在使用時(shí)仍存在一些不合理用藥問題，由此更反映出加強(qiáng)萬古霉素合理用藥指導(dǎo)的重要性。因此，臨床藥師工作的核心任務(wù)是促進(jìn)臨床合理用藥，提高醫(yī)療質(zhì)量。

［1］孫捍衛(wèi)，降文蘭，朱鐵梁.萬古霉素的國內(nèi)應(yīng)用和不良反應(yīng)概況［J］.武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，18（9）：816－818.

［2］吳本權(quán)，唐英春，張扣興，等.E－test試條對異質(zhì)性耐萬古霉素葡萄球菌的檢測［J］.中國抗生素雜志，2003，28（4）：249－251.

［3］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，四川美康醫(yī)藥軟件研究開發(fā)有限公司.藥物臨床信息參考［M］.成都：四川科技出版社，2003：864.

［4］REESE R E，編.郭仁宣，蘇東明，譯.抗生素手冊［M］.沈陽：遼寧科學(xué)技術(shù)出版社，2002：407.

［5］張抗懷，黃泰康.成人萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的探討［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2010，26（2）：157－160.