磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑治療下尿路癥狀的基礎與臨床研究

魯 明(綜述)，溫建余(審校)

(廣西桂林市中醫(yī)醫(yī)院男性科，廣西桂林541002)

下尿路疾病(lower urinary tract diseases，LUTD)是泌尿外科、男科常見的一類疾病，通常具有貯尿功能障礙及排尿功能障礙兩大類癥狀，統(tǒng)稱為下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms，LUTS)。傳統(tǒng)的LUTD常包括良性前列腺增生癥(benign prostatic hyperplasia，BPH)、急/慢性前列腺炎(chronic prostatitis，CP)、膀胱過度活動癥、膀胱疼痛綜合征/間質膀胱炎、逼尿肌無力、急迫性尿失禁、壓力性尿失禁等［1］。治療目的主要為改善貯尿及排尿功能，單獨或聯(lián)合應用α1受體阻滯劑、5α還原酶抑制劑及抗毒蕈堿劑是目前較為成熟的藥物治療方法，但這三類藥物在臨床應用中仍存在一定的局限性［2］。近年來流行病學研究表明，LUTS與勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)之間存在獨立相關性，并逐漸認識到廣義的LUTD還應包括更多與泌尿生殖系統(tǒng)相關的疾病，如ED、射精障礙、性交疼痛、女性性功能障礙、盆腔系統(tǒng)疾病等。在臨床實踐中，這些疾病常與傳統(tǒng)的LUTS交叉或重疊出現(xiàn)，在治療效果上也相互影響［1］。隨著磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑(phosphodiesterase type 5 inhibitors，PDE5-Is)在治療ED中的廣泛應用，發(fā)現(xiàn)PDE5-Is能顯著改善LUTS，因此，PDE5-Is治療LUTS的作用機制及臨床應用研究也取得了較大進展，有望成為藥物治療LUTD的新的有效手段。

1 流行病學研究

LUTS與性功能障礙最常見于老年男性，嚴重影響老年男性的生活質量，年齡是大多數(shù)ED與LUTD發(fā)生的最重要因素。

在較早期的一項針對約2000名男性進行的調查表明，性滿意度隨著年齡及LUTS發(fā)生率的增加而逐步下降，反過來LUTS的出現(xiàn)也影響著被調查男性性生活滿足感及自信心，性不滿意度相對危險性在國際前列腺癥狀評分(international prostate symptom score，IPSS)為0時為1．0，而 IPSS超過19時增 加 至 3．3［3］。Braun等［4］研究了 4000 多例男性中ED的流行情況，在30～39歲組有規(guī)律的性生活比例為96．0%，而70～80歲組則降為 71．3%，總體人群ED的發(fā)生率為19．2%，隨著年齡的增加ED發(fā)生率急劇升高(2．3%～53．4%)，同時伴隨 LUTS的逐步增加。Blanker等［5］對1688例老年男性調查發(fā)現(xiàn)LUTS與ED呈直線相關關系，隨著LUTS的增加，ED相對危險性從1．8增加至7．5，明顯超過了心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及吸煙者，表明患有LUTS的患者ED普遍存在。

雖然以上大樣本的調查建立了LUTS與ED之間的關系，但由于老年男性疾病?；祀s各種致病因素，因此精確的調查設計就顯得尤為重要。Rosen等［6］發(fā)現(xiàn)老年男性性交次數(shù)與IPSS之間存在強烈的相關性，國際勃起功能指數(shù)(international index of erectile function，IIEF)評分也明顯與LUTS的嚴重性相關，更重要的是LUTS與ED的相關性在嚴格控制年齡、高血壓、糖尿病、吸煙等因素后仍然明顯，由此認為對大多數(shù)受嚴重LUTS困擾的老年男性而言，LUTS是獨立于其他因素之外導致ED的因素。Rosen等［7］調查還發(fā)現(xiàn)，所有的LUTS參數(shù)除前列腺體積外均與IIEF-5總評分及子評分密切相關，在經過α-受體阻滯劑治療3個月后，IPSS排尿癥狀子評分、生活質量評分及平均尿流率的變化與IIEF-5評分改善相一致，由此認為排尿功能障礙與ED相關。

在一項長達7年(2000～2007年)的固定人群普查中發(fā)現(xiàn)，性功能障礙的發(fā)病率從1．7%上升至4．9%，LUTS發(fā)病率也呈逐年上升趨勢［8］。ED 發(fā)病的中位數(shù)年齡為60歲，貯尿障礙為62歲，排尿障礙61歲，在同時具有貯尿與排尿障礙的患者中，ED的發(fā)病率明顯增加;至2007年，LUTS患者中ED發(fā)病率高達63．1%，平均病程為4．8年。由此認為，LUTS與ED具有相同的發(fā)病進程。

必須指出的是僅從單獨的流行病學方面研究并不能明確LUTS與ED的因果關系。因此，除通過回顧一系列流行病學研究的獨立成果來獲得LUTS與ED的因果關系外，還必須有臨床及病理生理學的依據(jù)相互印證，且結論能得到重復。

盡管LUTS的發(fā)生主要是由與年齡相關的BPH導致，但也有部分為其他因素(如CP、膀胱過度活動癥等)所致，在部分老年婦女中也存在類似的LUTS流行病學特征，這兩方面亦有明確的流行病學證據(jù)支持其與性功能障礙的發(fā)生有關，也是將性功能障礙等疾病納入LUTD范疇的依據(jù)。

2 作用機制及臨床前研究

如果ED與LUTS之間確實存在相關性，那么必有其生物學基礎?；A研究表明ED與LUTS在解剖、神經內分泌學及分子生物學等方面存在共同的病理、生理機制，包括泌尿生殖道平滑肌、血管神經系統(tǒng)、排尿中樞、膀胱本體感受器，自主神經系統(tǒng)(autonomic systems，ANS)、下丘腦-垂體-睪丸系統(tǒng)、性激素［9］、生長因子及代謝性疾病，一氧化氮/一氧化氮合酶(nitric oxide/nitric oxide synthase，NO/NOS)及相關系統(tǒng)(基因、受體)、RhoA/Rho激酶系統(tǒng)、α腎上腺能受體［10］、內皮素 1［11］，cGMP/cAMP 系統(tǒng)及細胞膜離子通道［12］等，以下四種機制研究較為深入。

2．1 NO/NOS-cGMP系統(tǒng)的變化 NO介導了陰莖海綿體及膀胱、尿道平滑肌的舒張過程，PDE5-Is能增加NO/cGMP在平滑肌細胞的集結，易化陰莖海綿體、膀胱頸部及尿道前列腺部平滑肌的舒張，促進膀胱排空過程，從而得以同時治療ED及LUTD。

已知在BPH患者中前列腺NO/NOS水平明顯降低，這種變化被認為是進展型BPH或LUTS影響排尿功能的神經源機制，并認為ED與LUTS的關系可由盆腔中氮能神經元功能的改變來解釋。通過NOS免疫組化及NADPH黃遞酶組織化學染色法的研究表明，BPH中前列腺組織NOS較其他密集氮能神經的組織(如腺上皮、纖維肌肉基質及血管壁)明顯降低［13］。在體外試驗中NO供體(硝普鈉)對人前列腺平滑肌細胞的增殖有抑制作用，而NO拮抗劑則能促進其增殖，硝普鈉亦能通過影響細胞內信號轉導通路(蛋白激酶 C)來影響其增殖，從而表明NO/NOS對ED 及 LUTS有重要影響［14］。

Filippi等［15］的研究表明，PDE-5 在人及大鼠膀胱中均有高表達，其免疫組化定位于血管內皮及平滑肌纖維，PDE-5抑制劑能阻斷70%的cGMP分解代謝活性。在人膀胱細胞及大鼠離體組織中，SP-8-Br-PET-cGMPS(一種抗PDE作用的cGMP類似物)能產生持續(xù)的抗增殖活性及松弛作用，而硝普鈉則幾乎無此作用，但用伐地那非阻斷PDE-5活性后，硝普鈉對平滑肌的抗增殖及松弛作用幾乎達到SP-8-Br-PET-cGMPS的水平。此外還發(fā)現(xiàn)，去勢能使大鼠膀胱中PDE-5的基因表達減弱，補充睪酮后又能使其恢復。同時，還建立了膀胱出口梗阻的動物模型，經較長時間予以10 mg/(kg·d)劑量的伐地那非后，能明顯減少膀胱的非排空性收縮(47%)，接近坦索洛新的水平(51%)。由此認為 PDE-5通過抑制NO/cGMP系統(tǒng)活性從而決定了膀胱平滑肌功能的特性，而且這種作用是雄激素依賴性的。

Oger等［16］發(fā)現(xiàn)西地那非能明顯舒張經碳酰膽堿預收縮的人離體膀胱逼尿肌組織，這種效應不受NO供體S-硝基-N-乙酰青霉胺或硝普鈉的影響，但cAMP抑制劑MDL-12及cGMP抑制劑ODQ能抑制這種效應，亦能被K+通道抑制劑格列本脲、蜂毒明肽所抑制。這表明西地那非能通過cGMP、cAMP及K+通道依賴的信號轉導通道而不需要影響NO系統(tǒng)來舒張膀胱逼尿肌，為PDE5-Is治療膀胱貯尿障礙提供了證據(jù)。

2．2 ANS過度活動對LUTS、前列腺生長及ED的影響 ANS的支配能刺激大鼠前列腺的生長，一旦失去這種支配前列腺的生長將受到抑制，自發(fā)性高血壓大鼠模型由于ANS的過度活動也可誘導前列腺增生及LUTS的產生［17］，應用PDE5-Is伐地那非也能有效地糾正自發(fā)性大鼠的膀胱過度活動癥。動物實驗結果不僅印證了流行病學調查發(fā)現(xiàn)的BPH常并發(fā)于自主神經張力升高的事實，也印證了由于體質量增加、缺乏鍛煉、年齡增加及高血壓、糖尿病產生的自主神經過度活動易同時導致LUTS及ED的現(xiàn)象。ANS過度活動尤常見于癥狀性BPH或LUTS，與排尿功能關系密切，ANS還是已知的平滑肌舒縮活動的重要調節(jié)機制，ANS也解釋了情緒導致的某些生理現(xiàn)象(如恐懼導致的口干及心動過速)，這表明LUTS及ED無論從解剖學基礎還是中樞神經機制導致的情緒相關因素上來講，ANS的活動均施加了重要的影響［18］。目前尚不清楚LUTS或ED的產生是由于中樞神經對外周信號的敏感性增加，還是由于陰莖或膀胱本身功能的改變影響了中樞神經的活動。

2．3 RhoA/Rho-激酶活性及內皮素1的影響 RhoA在靜息狀態(tài)下與二磷酸鳥苷結合，激活后使后者轉化為三磷酸鳥苷，從而發(fā)揮促進平滑肌收縮等功能。Rho-激酶在ATP參與下使肌球蛋白輕鏈激酶磷酸化，使磷酸化肌球蛋白調節(jié)輕鏈亞單位增加，進一步促進平滑肌收縮。RhoA/Rho-激酶系統(tǒng)在心血管及泌尿生殖系統(tǒng)疾病中起著重要的作用，在BPH、ED、腎衰竭、射精障礙、前列腺及膀胱腫瘤等疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉歸等方面有重要的影響。Rho激酶抑制劑是未來泌尿生殖道疾病藥理學研究的重要目標。內皮素1是一種強烈的平滑肌收縮遞質，與NO的作用相拮抗，對陰莖勃起功能有重要影響，內皮素1活性異常也是LUTS的重要因素。

Chang等［19］報道具有膀胱出口部梗阻的兔陰莖海綿體平滑肌與對照組相比，平滑肌細胞收縮增加，松弛減少，肌球蛋白發(fā)生變化，神經分布減少及平滑肌束增粗。Rho激酶通過其介導的細胞信號轉導系統(tǒng)及內皮素活性可能在其中有重要的影響。Morelli等［20］的研究表明伐地那非能糾正自發(fā)性高血壓大鼠膀胱間歇性交替收縮及膀胱貯尿容量的降低，體外試驗發(fā)現(xiàn)伐地那非能增加RhoA/Rho激酶抑制劑Y-27632作用于膀胱組織的舒張效應，而NOS抑制劑左旋硝基甲酯能對抗伐地那非的這種作用。伐地那非能阻斷RhoA的膜轉移及活性、降低Rho激酶活性，增加活體大鼠及人離體膀胱組織的cGMP水平;伐地那非還能增加Ser(188)RhoA的磷酸化作用，SP-8-Br-PET-cGMPS也有類似效應。此外，伐地那非還能抑制膀胱平滑肌細胞的基因轉錄及內皮素1介導的血管平滑肌收縮過程。以上作用均能被cGMP依賴的蛋白激酶抑制劑KT5823所抵消，充分說明了NO-cGMP-蛋白激酶抑制劑信號通路與RhoA/Rho激酶信號通路之間的相關性，表明伐地那非能通過增加cGMP水平來抑制RhoA/Rho激酶信息表達導致的平滑肌收縮，從而有效治療膀胱過度活動癥。

2．4 盆腔動脈硬化癥 有人認為ED與LUTS的共存是前列腺、陰莖及膀胱存在動脈硬化癥的結果。Rogers等［21］對10例患有ED的心臟支架患者進行冠狀動脈、髂內動脈及陰部內動脈造影，發(fā)現(xiàn)動脈參數(shù)與IIEF-5評分之間存在高度相關性。動物模型顯示逼尿肌及陰莖海綿體平滑肌可有一致的損害，缺氧可能是導致TGF-β1過度表達及前列腺素水平變化的機制。高血壓、吸煙、高脂血癥及糖尿病是常見的動脈硬化癥的高危因素，也是ED的高危因素，在影響陰莖海綿體平滑肌舒張過程的同時，也必然導致盆腔平滑肌膠原蛋白沉積及纖維化，影響逼尿肌舒縮能力，使膀胱順應性降低、過度活動從而導致膀胱出口部梗阻而發(fā)生 LUTS［22］。

此外，F(xiàn)ibbi等［23］研究了PDE5在人離體下尿路組織中的表達及活性，發(fā)現(xiàn)PDE5免疫組化主要定位于血管及肌纖維，而不是內皮組織，PDE5的mRNA表達在膀胱、尿道要高于前列腺平滑肌組織，Sp-8-Br-PET-cGMPS的抗增殖作用則在所有下尿路平滑肌中類似。在前列腺平滑肌中，硝普鈉及鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑BAY 41-8543呈劑量依賴性的抗增殖作用，這種效應能被伐地那非易化，在膀胱及尿道平滑肌中，抗增殖作用雖然低于前列腺平滑肌，但仍可被伐地那非易化。而在前列腺體中，PDE5的生物活并不強，伐地那非作用也減弱。這可能是PDE-Is影響LUTS的最直接證據(jù)。

以上各種機制之間有著極為復雜的相互作用關系，而且要證明這些機制在ED及LUTS之間的確切因果關系目前來講仍是十分困難的。

3 臨床應用研究

既然ED與LUTS之間存在顯著的相關性，那么作為ED一線治療藥物的PDE5-Is用于LUTS的治療效果自然讓人期待，盡管作用機制仍不十分清楚。目前用于臨床的三種PDE5-Is單獨或聯(lián)合應用其他藥物均顯示了其治療LUTS效果的可靠性。

在較早的研究中，Sairam等［24］觀察了112例ED患者服用西地那非3個月對IPSS的影響，發(fā)現(xiàn)西地那非能有效降低IPSS評分。Mulhall等［25］報道了48例ED及LUTS患者服用西地那非3個月的療效，60%患者IPSS改善，其中35%降低了4分以上，生活質量評分也得到了有效改善。在一項12周的隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，369例ED/LUTS患者先每天服用西地那非50 mg，隨后改為100 mg，每日1次，結果IPSS降低了6．32分(對照組1．93分)，生活質量評分改善滿意率為 71．2%(對照組 41．7%)［26］。Eryildirim等［27］觀察了西地那非治療LUTS的有效性，36例患者，于治療前、治療后30 d進行癥狀評分，經統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)西地那非能有效增加IIEF-5評分而降低IPSS及生活質量評分。但根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院CP臨床癥狀指數(shù)評分將患者分為CP組和非CP組后發(fā)現(xiàn)，西地那非僅能改善CP患者組的ED癥狀而不能改善其LUTS癥狀，提示CP可能是影響西地那非治療LUTS的因素，但因樣本量小及設計上有缺陷，尚有待進一步的觀察。

McVary等［28］評估了281例BPH患者服用他達拉非治療LUTS(前6周5 mg每日1次，后6周20 mg每日1次)的效果。在進行了6周及12周的治療后，IPSS分別降低了6．2分(對照組 3．9分)和 7．1分(對照組4．5分)，但最大尿流率及殘余尿均無明顯改善。Donatucci等［29］觀察了427例患者長期應用他達拉非治療BPH-LUTS的療效及安全性。299例患者完成了一年的觀察(5 mg，1次/d)，不良反應及不良事件發(fā)生率為57．6%，多為輕微(44%)、中度的(45%)，常見(≥2%)有消化不良、胃-食管反流癥、背痛、頭痛、鼻竇炎、高血壓及咳嗽，22例患者(5．2%)因不良事件而中斷治療;觀察期間，前列腺特異性抗原從(1．6±1．3)μg/L 增加至(1．8 ±1．4)μg/L，殘余尿從(61．1 ±60．4)mL 降至(42．2 ±64．1)mL，IPSS、IPSS 尿路刺激與梗阻子評分、生活質量評分及IIEF-5在1年的治療期間都有持續(xù)性的改善。Roehrborn等［30］觀察了他達拉非不同治療劑量的效果與安全性，1028例患者隨機分為治療組及對照組，分別采用2．5、5、10及20 mg，每日1次，結果顯示IPSS評分的改善與劑量增加呈正相關，而尿流峰值無明顯變化，各劑量不良事件發(fā)生率并不高。建議5 mg每日1次的劑量較為安全有效。

Stief等［31］采用隨機、雙盲、對照的原則，應用伐地那非治療221例BPH/LUTS患者(伴或不伴有ED)，IPSS 平均 16．8 分，Qmax平均 15．9 mL/s為期 8周。結果顯示IPSS下降了5．9分(對照組3．6分)，梗阻癥狀及刺激癥狀評分也得到了有效改善，但尿流率改善不明顯。

Kaplan 等［32］聯(lián)合應用西地那非(25 mg，1 次/d)及阿夫唑嗪(10 mg，1次/d)治療ED/LUTS患者，隨機分為單獨及聯(lián)合用藥組。結果顯示西地那非組IPSS降低了16．9%(阿夫唑嗪組15．6%，聯(lián)合用藥組24．1%)，而最大尿流率僅在阿夫唑嗪組中得到了改善。Liquori等［33］聯(lián)合應用他達那非與阿夫唑嗪除取得相似結果，最大尿流率也有明顯改善。

Jin等［34］研究了對繼發(fā)于BPH的 ED及 LUTS患者單獨及聯(lián)合應用西地那非、多沙唑嗪治療的有效性及安全性。采用開放、對照、多中心的原則，250例患者(年齡 50～75 歲、IPSS≥10、IIEF-5≤21)隨機分為兩組:A組(168例，多沙唑嗪4 mg，每日1次及西地那非25～100 mg);B組(82例，西地那非25～100 mg)。結果A組IPSS、IIEF-5、生活質量評分均有顯著改善，而B組僅IIEF-5有明顯改善，兩組不良反應并無明顯統(tǒng)計學意義。表明聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單獨應用西地那非，且是安全的，因此認為在同時具有ED及LUTS的患者中應用PDE5-Is更受歡迎。

此外，Gacci等［35］在應用伐地那非治療保留雙側神經前列腺癌根治術后LUTS的研究中，應用加州大學洛杉磯分校指數(shù)問卷采集排尿功能及尿路障礙評分，將39例患者分為根據(jù)需要服用、每日晚上服用及安慰劑對照三組，在長達1年的觀察中，發(fā)現(xiàn)伐地那非能持續(xù)、有效改善其排尿功能、尿路障礙評分，且每晚服用效果最好。

迄今為止，已有較多PDE5-Is有效治療LUTS的臨床報道，但聯(lián)合用藥仍是一種更為有效的方法。目前的問題是多數(shù)研究樣本量偏小，臨床設計不全面，缺乏長期觀察數(shù)據(jù)，亦缺乏尿流動力學方面的資料，使PDE5-Is在治療LUTS中的地位仍難以明確。

4 結語和展望

ED與LUTS之間的獨立相關性，無論從流行病學、基礎研究還是臨床應用均得到了證實。由于ED與LUTS均為老年男性的常見病和多發(fā)病，對LUTS及性生活的抱怨常為患者希望解決的重點，此時選擇能同時治療ED及LUTS的方案就成為臨床醫(yī)師的首選。PDE5-Is無論是單獨還是與α1受體阻滯劑聯(lián)合，顯示了良好的有效性、便利性、安全性，有望成為LUTS藥物治療的重要方法之一。

理論上，PDE5-Is聯(lián)合α1受體阻滯劑、5α還原酶抑制劑、抗毒蕈堿劑治療LUTS，在增加療效的同時，可降低其他藥物帶來的ED、射精障礙、性欲下降等疾病的發(fā)病風險，但臨床上尚缺乏系統(tǒng)的觀察。目前的臨床研究多局限于治療繼發(fā)于BPH的LUTS，PDE5-Is治療其他LUTD的效果如何?盡管流行病學及基礎研究表明ED與其他LUTD也存在相關性，但尚無可靠的臨床研究來證明。此外，PDE5-Is治療女性LUTD的效果如何?這些問題都有待更為系統(tǒng)的基礎與臨床研究提供證據(jù)，從而為LUTD的治療提供一個系統(tǒng)、整體的思路與方法。

［1］ Heaton JP．Lower urinary tract disease:what are we trying to treat and in whom?［J］．Br J Pharmacol，2006，147(Suppl 2):S2-S13．

［2］ Roehrborn CG．Current medical therapies for men with lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia:achievements and limitations［J］．Rev Urol，2008，10(1):14-25．

［3］ Macfarlane GJ，Botto H，Sagnier PP，et al．The relationship between sexual life and urinary condition in the French community［J］．J Clin Epidemiol，1996，49(10):1171-1176．

［4］ Braun M，Wassmer G，Klotz T，et al．Epidemiology of erectile dysfunction:results of the‘Cologne Male Survey’［J］．Int J Impot Res，2000，12(6):305-311．

［5］ Blanker MH，Bohnen AM，Groeneveld FP，et al．Correlates for erectile and ejaculatory dysfunction in older Dutch men:a communitybased study［J］．J Am Geriatr Soc，2001，49(4):436-442．

［6］ Rosen R，Altwein J，Boyle P，et al．Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction:the multinational survey of the aging．male(MSAM-7)［J］．Eur Urol，2003，44(6):637-649．

［7］ Rosen R，Wei JT，Althof SE，et al．Association of sexual dysfunction with lower urinary tract symptoms of BPH and BPH medical therapies:results from the BPH Registry［J］．Urology，2009，73(3):562-566．

［8］ Morant S，Bloomfield G，Vats V，et al．Increased sexual dysfunction in men with storage and voiding lower urinary tract symptoms［J］．J Sex Med，2009，6(4):1103-1110．

［9］ Yassin AA，EI-Sakka AI，Saad F，et al．Lower urinary-tract symptoms and testosterone in elderly men［J］．World J Urol，2008，26(4):359-364．

［10］ Yassin A，Saad F，Hoesl CE，et al．Alpha-adrenoreceptors are a common denominator in the pathophysiology of erectile function and BPH/LUTS-implications for clinical practice［J］．Andrologia，2006，38(3):1-12．

［11］ Teloken PE，Mulhall JP．Impact of phosphodiesterase type 5 inhibi-tors on endothelial function［J］．Rev Urol，2008，10(1):26-30．

［12］ Salom JB，Castelló-Ruiz M，Burguete MC，et al．Role of K+and Ca2+fluxes in the cerebroarterial vasoactive effects of sildenafil［J］．Eur J Pharmacol，2008，581(1/2):138-147．

［13］ Klotz T，Bloch W，Loch C，et al．Pattern of distribution of constitutive isoforms of NO synthase in the normal prostate and obstructive prostatic hyperplasia［J］．Urology，1997，36(4):318-232．

［14］ Guh JH，Hwang TL，Ko FN，et al．Antiproliferative effect in human prostatic smooth muscle cells by nitric oxide donor［J］．Mol Pharmacol，1998，53(3):467-474．

［15］ Filippi S，Morelli P，Sandner P，et al．Characterization and functional role of androgen-dependent PDE5 activity in the bladder［J］．Endocrinology，2007，148(3):1019-1029．

［16］ Oger S，Behr-Roussel D，Gorny D，et al．Signalling pathways involved in sildenafil-induced relaxation of human bladder dome smooth muscle［J］．Br J Pharmacol，2010，160(5):1135-1143．

［17］ Hale TM，Okabe H，Bushfield TL，et al．Recovery of erectile function after brief aggressive antihypertensive therapy［J］．J Urol，2002，168(1):348-354．

［18］ McVary KT，Rademaker A，Lloyd GL，et al．Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia［J］．J Urol，2005，174(4 Pt 1):1327-433．

［19］ Chang S，Hypolite JA，Zderic SA，et al．Enhanced force generation by corpus cavernosum smooth muscle in rabbits with partial bladder outlet obstruction［J］．J Urol，2002，167(6):2636-2644．

［20］ Morelli A，F(xiàn)ilippi S，Sandner P，et al．Vardenafil modulates bladder contractility ghrough cGMP-mediated inhibition of RhoA/Rho kinase signaling pathway in spontaneously hypertensive rats［J］．J Sex Med，2009，6(6):1594-1608．

［21］ Rogers JH，Karimi H，Kao J，et al．Internal pudendal artery stenoses and erectile dysfunction:correlation with angiographic coronary artery disease［J］．Catheter Cardiovase Interv，2010，76(6):882-887．

［22］ Orabi H，Albersen M，Lue TF．Association of lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction:pathophysiological aspects and implications for clinical management［J］．Int J Impot Res，2011，23(3):99-108．

［23］ Fibbi B，Morelli A，Vignozzi L，et al．Characterization of phosphodiesterase type 5 expression and functional activity in the human male lower urinary tract［J］．J Sex Med，2010，7(1 Pt1):59-69．

［24］ Sairam K，Kulinskaya E，McNicholas TA，et al．Sildenafil influences lower urinary tract symptoms［J］．BJU Int，2002，90(9):836-839．

［25］ Mulhall JP，Guhring P，Parker M，et al．Assessment of the impact of sildenafil citrate on lower urinary tract symptoms in men with erectile dysfunction［J］．J Sex Med，2006，3(4):662-667．

［26］ McVary KT，Monnig W，Camps JL Jr，et al．Sildenafil citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia:a randomized，double-blind trial［J］．J Urol，2007，177(3):1071-1077．

［27］ Eryildirim B，Aktas A，Kuyumcuoglu U，et al．The effectiveness of sildenafil citrate in patients with erectile dysfunction and lower urinary system symptoms and the significance of asymptomatic inflammatory prostatitis［J］．Int J Impot Res，2010，22(6):349-354．

［28］ McVary KT，Roehrborn CG，Kaminetsky JC，et al．Tadalafil relieves lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia［J］．J Urol，2007，177(4):1401-1407．

［29］ Donatucci CF，Brock GB，Goldfischer ER，et al．Tadalafil administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia:a 1-year，open-label extension study［J］．BJU Int，2011，107(7):1110-1116．

［30］ Roehrborn CB，McVary KT，Elion-Mboussa A，et al．Tadalafil administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia:a dose finding study［J］．J Urol，2008，180(4):1228-1234．

［31］ Stief C，Porst H，Neuser D，et al．A randomised，placebo controlled study to assess the efficacy of twice-daily vardenafil in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia［J］．Eur Urol，2008，53(6):1236-1244．

［32］ Kaplan SA，Gonzales RR，Te AE．Combination of alfuzosin and sildenafil is superior to monotherapy in treating lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction［J］．Eur Urol，2007，51(6):1717-1723．

［33］ Liquori G，Trombetta C，De Giorgi G，et al．Efficacy and safety of combined oral therapy with tadalafil and alfuzosin:an integrated approach to the management of patients with lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction．Preliminary report［J］．J Sex Med，2009，6(2):544-552．

［34］ Jin Z，Zhang ZC，Liu JH，et al．An open，comparative，multicentre clinical study of combined oral therapy with sildenafil and doxazosin GITS for treating Chinese patients with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia［J］．Asian J Androl，2011，13(4):630-635．

［35］ Gacci M，Lerardi A，Rose AD，et al．Vardenafil can improve continence recovery after bilateral nerve sparing prostatectomy:results of a randomized，double blind，placebo-controlled pilot study［J］．J Sex Med，2010，7(1 Pt 1):234-243．