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    地錦草化學(xué)成分及其抗真菌作用的研究進(jìn)展*

    2011-12-09 02:12:18謝奇李治建斯拉甫艾白古力娜達(dá)吾提周露
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2011年7期
    關(guān)鍵詞:皮膚癬古力麥角

    謝奇,李治建,斯拉甫·艾白,,古力娜·達(dá)吾提,周露

    (1.石河子大學(xué)藥學(xué)院,新疆石河子 832000;2.新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)藥研究所,烏魯木齊 830049;3.新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)醫(yī)院,烏魯木齊 830049)

    地錦草為大戟科植物地錦(Euphorbia humifusa Willd.)或斑地錦(Euphorbia maculata L.)的干燥全草[1]。又名血見(jiàn)愁、血筋草、紅莖草、鋪地錦、奶汁草等,是中醫(yī)、維醫(yī)常用藥材。其化學(xué)成分主要有黃酮類(lèi)、三萜類(lèi)、香豆素類(lèi)、甾醇類(lèi)、鞣質(zhì)及酚酸類(lèi)等化合物[2],具有多種藥理作用,是一種藥用價(jià)值很高的植物。為了進(jìn)一步研究地錦草的抗真菌作用及其物質(zhì)基礎(chǔ),筆者就地錦草在化學(xué)成分、抗真菌作用等方面的研究作一綜述。

    1 化學(xué)成分

    現(xiàn)代化學(xué)研究表明,地錦草的主要化學(xué)成分有黃酮、三萜、甾醇、香豆素、鞣質(zhì)及酚酸類(lèi)等化合物。

    1.1 黃酮類(lèi) 地錦草含有的黃酮類(lèi)化合物主要為槲皮素苷類(lèi)、山奈素苷類(lèi),苷元為槲皮素(quercetin)、山奈素(kaempferide);地錦草中還含槲皮素-3-O-(2-沒(méi)食子酸)-葡萄糖苷和異槲皮苷(isoquercitrin)。ISAO等[3]從斑葉地錦草(E.maculata和 E.supina)的地上部分分離得到紫云英苷(astragalin)、異槲皮苷(isoquercitrin)、山柰酚-3-O-(2”-O-沒(méi)食子酰)-β-D-葡萄 糖 苷 [kaempferol-3-O-(2 ”-O-galloyl)-β-D-glucoside]、槲皮素-3-O-(2”-O-沒(méi)食子酰)-β-D-葡萄糖苷[quercetin-3-O-(2”-O-galloyl)-β-D-glucoside]、槲皮素-3-O-α-L-阿 拉 伯 呋 喃 糖 苷 (quercetin-3-O-α-L-arabinofuranoside)。柳潤(rùn)輝等[2,4-5]從地錦草中分離得到5種黃酮類(lèi)化合物:芹菜素-7-O-葡萄糖苷、木犀草素-7-O-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-阿拉伯糖苷、槲皮素、山奈酚,其中前3種化合物是首次從該植物中分離得到;另外還對(duì)斑地錦(Euphorbia maculata L.)的化學(xué)成分進(jìn)行研究,從中分離得到5種黃酮類(lèi)化合物,經(jīng)鑒定為:芹菜素-7-O-葡萄糖苷、木犀草素-7-O-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-阿拉伯糖苷、槲皮素、山柰酚。其中前兩個(gè)化合物首次從該植物中分得。YOSHIAKI等[6]從斑地錦中分離得到槲皮素-3-O-(2”,3”-二-O-沒(méi)食子酰)-β-D-吡喃葡萄糖苷[quereetin-3-O-(2”,3”-di-O-galloyl)-β-D-glucopyranoside]。此外,地錦草中還含有洋芹素-7-O-β-D-葡萄糖苷[7]。

    1.2 甾醇及三萜類(lèi)化合物 柳潤(rùn)輝等[2,4]從地錦草中分離得到β-谷甾醇,又從地錦草乙醇提取物的石油醚萃取部分中分離得到4個(gè)甾醇和三萜類(lèi)化合物,經(jīng)鑒定為羽扇豆醇(lupeol)、cycloart-23E-en-3β,25-diol、cycloart-23E-en-3β,25-diol、cycloart-25-ene-3β,24-diol,4種化合物均為首次從該植物中分離得到。裴英鴿對(duì)地錦草的化學(xué)成分進(jìn)行系統(tǒng)研究,共分離得到了12種三萜類(lèi)化合物:①羽扇豆-20(29)-烯-3β,30-二醇;②3,4-開(kāi)環(huán)-羽扇豆-4(23),20(29)-二烯-24-羥基-3-羧酸;③24-亞甲基環(huán)阿爾廷醇;④環(huán)阿爾廷-25-烯-3β,24(S)二醇;⑤3,4-開(kāi)環(huán)-環(huán)阿爾廷-4(29),25-二烯-24(S)-羥基-3-羧酸;⑥3,4-開(kāi)環(huán)-環(huán)阿爾廷-4(29),25-二烯-24(R)-羥基-3-羧酸;⑦環(huán)阿爾廷-23(Z)-烯-3β,25-二醇;⑧23(E)-烯-25-乙氧基-3β-環(huán)阿爾廷醇;⑨4α,14α-二甲基-8,24(28)-二烯-3β-羥基-5α-麥角甾-7-酮;⑩4α,14α-二甲基-8,24(28)-二烯-3β-羥基-5α-麥角甾-7,11-二酮;○11 4α,14α-二甲基-7,9(11),24(28)-三烯-5α-麥角甾-3β-酮;○12 7,23(Z)-二烯-3β-甘遂烷醇;還有4個(gè)甾醇類(lèi)化合物:β-谷甾醇、β-胡蘿卜苷、豆甾-5烯-3-O-(6-亞麻?;?-β-D-吡喃葡萄糖、7β-羥基谷甾醇。

    1.3 鞣質(zhì)及酚酸類(lèi)化合物 地錦草的根、莖、葉、花、果實(shí)種子均含有鞣質(zhì)及酚酸類(lèi)化合物。方乍浦等從斑地錦中分離出含沒(méi)食子酸的衍生物短葉蘇木酚(brevifolin)。藤井勝也等報(bào)道地錦草中含有沒(méi)食子酸、沒(méi)食子酸甲酯。柳潤(rùn)輝等[4-5]從地錦草中分離出鞣花酸、短葉蘇木酚、沒(méi)食子酸,前兩個(gè)化合物為首次從該植物中得到;另外還從斑地錦(Euphorbia maculata L.)中分離得到?jīng)]食子酸乙酯、鞣花酸,這兩種化合物均為首次從該植物中得到。

    TAKASHI等[7]從地錦草地上部分分離得到3種新的可水解的鞣質(zhì)和及1種新的鞣花酸苷:鞣花酸-4-O-β-D-吡 喃 葡 萄 糖 苷 (ellagicacid-4-O-β-D-glucopyranoside)、Euphormisin M3(1,4,6-tri-O-galloylα-D-glucose)、Euphormisin M1(1,3,6-trio-galloyl-4-O-brevifolincarbosyl-β-D-glucose);Euphormisin M2。ISAO等[3]從斑葉地錦草(E.maculata和 E.supina)的地上部分分離得斑葉地錦素 A,1,2,3-三-O-沒(méi)食子酰-β-D-葡萄糖(1,2,3-tri-O-galloyl-β-D-glucose)和 Corilagin。YOSHIAKI等[6]從斑地錦中分離得到斑葉地錦草素E(eumaculin E)和eumaculin B、eumaculin D。此外地錦草還含有莽草酸、1-環(huán)己烯-5-羥基-3,4-氧-異丙亞甲基-1-羧酸、亞麻酸和棕櫚酸(palmitic acid)。

    1.4 內(nèi)酯及香豆素類(lèi) 地錦草的乙酸乙酯提取物中可分離出內(nèi)酯及香豆素類(lèi)成分:莨菪亭(scopoletin)、散形酮(umbelliferone)、三脈澤蘭素(ayapin)。柳潤(rùn)輝等[5]從斑地錦中分離得到傘形花內(nèi)酯。裴英鴿從地錦草中分離出2個(gè)香豆素類(lèi)化合物:7-甲氧基-6-羥基香豆素、短葉蘇木酚酸乙酯。

    1.5 其他成分 地錦草還含有正十六碳酸α-甘油酯(1-glycerin hexadecylate)[2]、(3R,6R,7E)-4,7-二烯-3-羥基-9-紫羅蘭酮、1-棕櫚酸甘油酯、棕櫚酸-α,α'-雙甘油酯、1-棕櫚酸-3-亞麻酸甘油脂和正二十二烷醇。

    2 抗真菌作用

    2.1 地錦草及其復(fù)方的體外抗真菌作用 現(xiàn)代藥理研究證明,地錦草及其復(fù)方具有顯著的抗真菌作用。維吾爾醫(yī)則主要采用其復(fù)方制劑治療皮膚疾病。以地錦草為君藥的夏塔熱片(由地錦草、訶子肉、毛訶子肉等藥材組成)及夏塔熱軟膏(由地錦草、天仙藤、苦楝皮等藥材組成)具有清除異常黏液質(zhì)、膽液質(zhì)及敗血,消腫止癢的功能,用于治療銀屑病、過(guò)敏性皮炎、手足癬及體癬等皮膚疾病[9]。

    2.1.1 地錦草復(fù)方的體外抗真菌作用 斯拉甫·艾白等[8-9]對(duì)地錦草復(fù)方夏塔熱片合用其軟膏進(jìn)行抗真菌等方面的研究,體內(nèi)藥敏試驗(yàn)表明,該藥對(duì)紅色毛癬菌、粉小孢子菌及石膏小孢子菌等常見(jiàn)皮膚真菌有抑制作用。鄧淑文等[10]研究了體外抗真菌的作用。采用美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(national committee for clinical laboratory standards,NCCLS)推薦的 M-38P方案和M-27P方案分別測(cè)定171株臨床常見(jiàn)皮膚癬菌和69株臨床常見(jiàn)念珠菌的最低抑制濃度(minimal inhibitory concentration,MIC)。結(jié)果百癬夏塔熱對(duì)171株皮膚癬菌的MIC90范圍為1.024~2.048 mg·mL-1,且毛癬菌屬的敏感性比小孢子菌屬高,抗菌譜由強(qiáng)至弱依次為紅色毛癬菌(T.rubrum),石膏樣毛癬菌(T.mentagro),斷發(fā)毛癬菌(T.tonsurance),絮狀表皮癬菌(E.floccosum),T.violaceum,石膏樣小孢子菌(M.gypseum),犬 小 孢 子 菌 (M.canis),1.024~2.048 mg·mL-1是百癬夏塔熱對(duì)皮膚癬菌的藥敏分界點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)。上述研究結(jié)果提示,地錦草及其復(fù)方制劑對(duì)臨床常見(jiàn)皮膚癬菌具有顯著的抑制作用。

    2.1.2 地錦草提取物及有效部位的體外抗真菌作用李治建等[11]測(cè)定了地錦草提取物對(duì)60株臨床常見(jiàn)皮膚癬菌的MIC80值,結(jié)果表明,地錦草提取物對(duì)紅色毛癬菌的平均MIC80為446μg·mL-1,對(duì)石膏樣毛癬菌的平均MIC80為539μg·mL-1。文獻(xiàn)報(bào)道,采用大孔吸附樹(shù)脂梯度洗脫分離法、溶劑萃取法分離得到地錦草9個(gè)分離部位,根據(jù)NCCLS推薦的M38-A方案,測(cè)定地錦草不同分離部位對(duì)臨床常見(jiàn)皮膚癬菌的MIC值。結(jié)果提示,地錦草20%及40%乙醇洗脫部位及正丁醇部位抗真菌作用較強(qiáng)[12-13]。上述研究結(jié)果提示,地錦草提取物及其有效部位具有顯著的抗真菌活性,且對(duì)紅色毛癬菌和石膏樣毛癬菌最敏感。

    2.2 地錦草及其復(fù)方對(duì)真菌超微結(jié)構(gòu)的影響

    2.2.1 地錦草復(fù)方對(duì)真菌超微結(jié)構(gòu)的影響 鄧淑文等[14-15]利用掃描電鏡(scanning electron micrograph,SEM)和透射電鏡(transmission electron micrograph,TEM)研究百癬夏塔熱對(duì)紅色毛癬菌和石膏樣毛癬菌超微結(jié)構(gòu)的影響。結(jié)果表明百癬夏塔熱(256μg·mL-1)作用真菌后可破壞真菌細(xì)胞膜和細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)。

    2.2.2 地錦草提取物及有效部位對(duì)真菌超微結(jié)構(gòu)的影響 文獻(xiàn)報(bào)道在SEM和TEM下觀察地錦草提取物及其有效部位作用后對(duì)真菌細(xì)胞表面形態(tài)結(jié)構(gòu)與細(xì)胞內(nèi)超微結(jié)構(gòu)的影響。結(jié)果表明地錦草提取物(256μg·mL-1)、地錦草有效部位(149 μg·mL-1)可使真菌細(xì)胞壁、細(xì)胞膜出現(xiàn)多處破裂,胞內(nèi)細(xì)胞器損傷嚴(yán)重。提示地錦草可使其皮膚癬菌形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯的改變[16-17]。

    2.3 地錦草及其復(fù)方對(duì)真菌細(xì)胞膜麥角甾醇生物合成的影響

    2.3.1 地錦草復(fù)方對(duì)真菌細(xì)胞膜麥角甾醇生物合成的影響 鄧淑文等[18]采用氣相色譜-質(zhì)譜 (gas chromatography-mass spectrometry,GC-MS)法研究了百癬夏塔熱對(duì)皮膚癬菌細(xì)胞膜中麥角甾醇含量的影響。結(jié)果表明,百癬夏塔熱(256μg·mL-1)處理后紅色毛癬菌中麥角甾醇含量比空白減少35.11%。

    2.3.2 地錦草提取物及有效部位對(duì)真菌細(xì)胞膜麥角甾醇生物合成的影響 角鯊烯環(huán)氧化酶是真菌細(xì)胞膜麥角甾醇合成通路上一個(gè)重要的酶,古力娜·達(dá)吾提等[19]采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked Immunosorbent assay,ELISA)探討了地錦草提取物對(duì)紅色毛癬菌角鯊烯環(huán)氧化酶的影響。結(jié)果地錦草提取物(256μg·mL-1)可顯著降低紅色毛癬菌中角鯊烯環(huán)氧化酶的活性(P<0.01)。提示地錦草提取物抗真菌機(jī)制可能與抑制角鯊烯環(huán)氧化酶的活性有關(guān)。李治建等[20]采用高效液相色譜法和GC-MS技術(shù)研究地錦草提取物對(duì)真菌細(xì)胞膜麥角甾醇生物合成的影響。結(jié)果表明地錦草提取物(64μg·mL-1)可使紅色毛癬菌細(xì)胞膜中麥角甾醇的含量顯著降低(P<0.01),并且有明顯的劑量依賴(lài)性。安惠霞等[17]采用高效液相色譜法研究地錦草有效部位對(duì)真菌細(xì)胞膜麥角甾醇生物合成的影響。結(jié)果紅色毛癬菌中細(xì)胞膜中麥角甾醇含量與其生長(zhǎng)對(duì)照菌相比,含量降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,并且有明顯的劑量依賴(lài)性。上述研究表明,地錦草抗真菌作用機(jī)制與影響真菌細(xì)胞膜麥角甾醇的生物合成通路有關(guān)。

    2.4 地錦草及其復(fù)方對(duì)真菌細(xì)胞壁酶活性的影響安惠霞等[21]采用熒光分光光度法,研究地錦草乙醇提取物(256 μg·mL-1)對(duì)紅色毛癬菌 β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶活性的作用。地錦草提取物可降低紅色毛癬菌β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶的活性(P<0.01)。提示地錦草提取物抗真菌機(jī)制可能與抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶的活性有關(guān)。古力娜·達(dá)吾提等[22]采用吩嗪硫酸甲酯 (phenazine methosulfate,PMS)反應(yīng)法,測(cè)定地錦草有效部位對(duì)紅色毛癬菌琥珀酸脫氫酶活性的影響。結(jié)果地錦草有效部位(32μg·mL-1)可降低毛癬菌琥珀酸脫氫酶活性(P<0.01)。

    3 討論

    地錦草含有黃酮類(lèi)、三萜類(lèi)、香豆素類(lèi)、甾醇類(lèi)、鞣質(zhì)及酚酸類(lèi)等化合物,其中黃酮類(lèi)化合物具有顯著的抗真菌作用,而其他類(lèi)化合物是否具有抗真菌作用筆者未見(jiàn)報(bào)道。自然界中其他植物的黃酮類(lèi)、甾體類(lèi)、三萜類(lèi)、鞣質(zhì)類(lèi)及酚酸類(lèi)化合物的抗真菌作用均有報(bào)道[23-25]。因此,地錦草中三萜類(lèi)、甾體類(lèi)、鞣質(zhì)類(lèi)及酚酸類(lèi)化合物是否具有抗真菌活性值得深入探討。

    地錦草提取物及地錦草有效部位均有顯著的抗真菌作用,其抗真菌作用機(jī)制與影響真菌細(xì)胞膜麥角甾醇生物合成通路有關(guān)。然而,地錦草有效部位中抗真菌作用的物質(zhì)基礎(chǔ)還不清楚,因此,對(duì)地錦草有效部位進(jìn)行系統(tǒng)的化學(xué)成分研究十分必要,而且地錦草藥用價(jià)值較高,具有廣闊的應(yīng)用前景。目前國(guó)際上在藥物開(kāi)發(fā)方面以研究單體成分為主流,因此,對(duì)地錦草中化學(xué)成分的分離以及各成分的抗真菌作用值得人們進(jìn)一步深入研究,為從中尋找新型抗真菌先導(dǎo)化合物提供線索,為開(kāi)發(fā)全新的抗真菌藥物打下堅(jiān)實(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ)。

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