CD56在腫瘤病理診斷中的應(yīng)用

胡碧清(綜述)，鄭賡唐(審校)

(1.廣西桂東人民醫(yī)院病理科，廣西梧州543001;2.廣西梧州市工人醫(yī)院病理科，廣西梧州543001)

CD56是一種神經(jīng)細(xì)胞黏附分子，屬跨膜蛋白，主要分布于大多數(shù)神經(jīng)外胚層來源細(xì)胞、組織和腫瘤中，較多用于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等腫瘤的研究和識(shí)別自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞。臨床病理常用作免疫標(biāo)記協(xié)助診斷NK/T細(xì)胞淋巴瘤和骨髓瘤?，F(xiàn)就CD56在小細(xì)胞癌、肺癌、甲狀腺腫瘤、前列腺癌、非霍奇金惡性淋巴瘤、造血性疾病中的相關(guān)研究和發(fā)展進(jìn)行闡述。

1 CD56在小細(xì)胞癌診斷中的作用及表達(dá)

小細(xì)胞癌作為一種特殊類型的癌，不僅發(fā)生于肺、食管、胃、結(jié)直腸，還可見于其他少見器官，如肝外膽管、卵巢、口腔、乳腺、甲狀腺等［1］。診斷小細(xì)胞癌，一方面依據(jù)瘤細(xì)胞較小，胞核深染，胞質(zhì)少呈裸核樣，起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的形態(tài)特點(diǎn);另一方面依據(jù)瘤細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陽性。目前最常用的標(biāo)志物有非激素類標(biāo)志物，如神經(jīng)特異性烯醇化酶、突觸素、嗜鉻蛋白A，但敏感性和特異性報(bào)道不一。CD56作為一種非激素類神經(jīng)內(nèi)分泌源性標(biāo)志物，國外有學(xué)者已將其列入神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及其發(fā)生腫瘤的病理診斷標(biāo)志物，我國雖未把其列為非激素類神經(jīng)內(nèi)分泌源性標(biāo)志物，但多方面的研究證實(shí)它在小細(xì)胞癌中高表達(dá)。云徑平等［1］研究一組肺、食管、結(jié)直腸部位的小細(xì)胞癌，CD56總陽性率為86%(69/80)，顯著高于神經(jīng)特異性烯醇化酶、嗜鉻蛋白A、廣譜細(xì)胞角蛋白和上皮膜抗原，也比突觸素的陽性表達(dá)高，認(rèn)為CD56可作為小細(xì)胞癌的病理診斷及其鑒別診斷的標(biāo)志物。Yamamoto等［2］報(bào)道CD56在食管小細(xì)胞癌中陽性率為100%(6/6)，F(xiàn)arinola等［3］等報(bào)道 CD56在小細(xì)胞肺癌(small cell lung carcinomo，SCLC)及其淋巴結(jié)中陽性率為 100%(8/8)，CD56對(duì)小細(xì)胞惡性腫瘤的協(xié)助診斷有幫助。

2 CD56在肺癌診斷中的應(yīng)用

肺癌臨床分兩大類:非小細(xì)胞肺癌和SCLC，兩者在治療及預(yù)后方面的作用不同，準(zhǔn)確的組織學(xué)分型對(duì)指導(dǎo)臨床治療及判斷患者預(yù)后有極其重要的意義。不同組織器官發(fā)生的小細(xì)胞癌有共同的臨床病理特點(diǎn)。SCLC具有小細(xì)胞癌的特點(diǎn)，起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，這也是許多表達(dá)在神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中的抗原分子都能在SCLC細(xì)胞中檢測(cè)到的原因［4，5］。CD56可能是一種能敏感而特異性地反映SCLC特性的組織學(xué)腫瘤標(biāo)志物［6，7］，在SCLC的表達(dá)為100%，明顯高于非小細(xì)胞肺癌。有研究表明［8］，CD56在SCLC的廣泛期比局限期病變高表達(dá)，而且高表達(dá)者無瘤生存期短，提示CD56在SCLC的表達(dá)與腫瘤的高侵襲性有關(guān)。但胡振紅等［6］的研究發(fā)現(xiàn)，CD56在SCLC的廣泛期和局限期病變中的表達(dá)無顯著差異，僅說明CD56是反映SCLC神經(jīng)內(nèi)分泌起源特異性的標(biāo)志物，它在細(xì)胞表面的出現(xiàn)與病程進(jìn)展無關(guān)，除了胞膜出現(xiàn)明顯棕黃色染色外，胞質(zhì)也有部分染色，推測(cè)可能是CD56轉(zhuǎn)運(yùn)至胞膜的過程有障礙或者是蛋白的異位儲(chǔ)積。這方面的研究比較少，有待于臨床與實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步觀察。黃應(yīng)桂等［7］研究診斷肺癌，認(rèn)為最好聯(lián)合應(yīng)用細(xì)胞表面糖蛋白和CD56檢測(cè)，兩者在SCLC的表達(dá)率均為100%(19/19)，而非小細(xì)胞肺癌在細(xì)胞表面糖蛋白高表達(dá)，在CD56低表達(dá)，聯(lián)合檢測(cè)細(xì)胞表面糖蛋白和CD56對(duì)診斷SCLC更有意義，值得在小細(xì)胞癌的診斷中應(yīng)用。

3 CD56在甲狀腺良性病變和甲狀腺乳頭狀癌的表達(dá)

甲狀腺良性病變(如結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和彌漫性甲狀腺腫)合并甲狀腺微小乳頭狀癌，甲狀腺腺瘤伴濾泡上皮良性乳突狀增生與甲狀腺乳頭狀癌的鑒別，一直是臨床病理診斷中的難題。目前常用同型細(xì)胞黏附凝集素、CK19、HBME-1(間皮細(xì)胞，為一種抗體)的研究主要集中于甲狀腺乳頭狀癌，在甲狀腺乳頭狀癌的鑒別診斷中起重要作用［9-11］，但因其在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或其他甲狀腺乳頭狀增生性疾病中仍會(huì)表達(dá)，因而有必要尋求一些新的標(biāo)志物。目前CD56在甲狀腺良惡性病變中的研究也取得一些進(jìn)展。國外研究資料顯示，CD56在甲狀腺乳頭狀癌表達(dá)缺失或表達(dá)少部分甲狀腺癌，在甲狀腺增生性疾病則明顯增強(qiáng)［12］。El Demellawy 等［13］對(duì) 72 例甲狀腺乳頭狀癌進(jìn)行CD56染色，結(jié)果提示所有病例呈陰性表達(dá)，而在良性甲狀腺上皮則呈持續(xù)性陽性表達(dá)。Scarpino等［14］研究甲狀腺微小乳頭狀癌15例，其中6例陽性表達(dá)，陽性表達(dá)均位于腫瘤組織與周圍正常甲狀腺組織的交界處，認(rèn)為可能與腫瘤的侵襲性有關(guān)。陳云新等［15］聯(lián)合應(yīng)用Galectin-3、CK19、HBME-1、CD56研究一組結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺微小乳頭狀癌，癌成分 Galectin-3、CK19、HBME-1陽性率均為 100%(10/10)，CD56陽性率僅為 20%(2/10)，2例陽性部位均位于腫瘤組織與周圍正常甲狀腺組織的交界處;非癌甲狀腺腫陽性率Galectin-3為30%(3/10)、CK19為 60%(6/10)、HBME-1為10%(1/10)、CD56為80%(8/10)，認(rèn)為單憑上述4種抗體的單一染色陽性或陰性對(duì)甲狀腺微小乳頭狀癌診斷意義不大，最好聯(lián)合上述4種抗體染色才有重要診斷意義。

4 CD56與伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化前列腺癌的關(guān)系

前列腺癌是老年男性常見的惡性腫瘤之一，在全球范圍內(nèi)呈高發(fā)趨勢(shì)，在歐美國家居男性惡性腫瘤第二位，隨著我國人口老齡化和飲食結(jié)構(gòu)的改變，前列腺癌的發(fā)病率日趨增高［16］。正常前列腺主要由分泌細(xì)胞和基底細(xì)胞組成，另外還有微量的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞散在分布，能分泌多種活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)前列腺生長(zhǎng)及發(fā)育［17］。對(duì)前列腺癌，研究較多的是與之密切相關(guān)的p504s、前列腺特異性抗原、前列腺特異性膜抗原、CK-H和p63，但近年來的研究顯示，前列腺癌存在廣泛的神經(jīng)內(nèi)分泌分化現(xiàn)象［18，19］，前列腺癌中散在分布具有神經(jīng)內(nèi)分泌型的癌細(xì)胞［20］，這種神經(jīng)內(nèi)分泌分化的機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能是由于前列腺癌中神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖活性導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞神經(jīng)產(chǎn)物增多引起。前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，如類癌和大細(xì)胞內(nèi)分泌癌少見，小細(xì)胞癌在前列腺腫瘤中也≤1%［21］。前列腺小細(xì)胞癌和小細(xì)胞肺癌非常相似，研究表明CD56在小細(xì)胞癌中呈高表達(dá)且與小細(xì)胞癌的進(jìn)展呈正相關(guān)，故國外有學(xué)者［2，3］將CD56與突觸素、嗜鉻蛋白A 列入神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及其發(fā)生腫瘤的診斷標(biāo)志物。

5 CD56在淋巴造血系統(tǒng)疾病中的表達(dá)及意義

CD56抗原是神經(jīng)黏附分子的一種140 000異構(gòu)體，主要表達(dá)在NK細(xì)胞和部分T細(xì)胞表面，是NK細(xì)胞特異性分化抗原，與細(xì)胞的黏附有一定關(guān)系。CD56可在多種腫瘤中表達(dá)［22］，如神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、NK/T細(xì)胞性淋巴瘤/白血病、多發(fā)性骨髓瘤和急性髓細(xì)胞性白血病，還可以區(qū)分漿細(xì)胞性骨髓瘤和伴有漿細(xì)胞樣分化的意義未定的單克隆丙種球蛋白病［23］。因而臨床病理逐漸將它作為診斷和鑒別診斷骨髓瘤和NK/T細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)志物。周航等［24］研究一組(29例)非霍奇金淋巴瘤中CD56的表達(dá):13例NK/T細(xì)胞淋巴瘤中12例陽性，1例可疑陽性;10例彌漫大B淋巴瘤和6例外周T細(xì)胞淋巴瘤腫瘤細(xì)胞CD56均陰性，認(rèn)為在非霍奇金淋巴瘤中，對(duì)于NK/T細(xì)胞免疫表達(dá)染色的CD56是一種敏感性很好的標(biāo)志物，同時(shí)也是具有高度特異性，對(duì)非霍奇金淋巴瘤的診斷、分類上具有重要意義，可作為非霍奇金淋巴瘤診斷和分類的重要指標(biāo)之一，是目前鑒別人類NK細(xì)胞非常有用的抗體。但現(xiàn)在CD56+的彌漫性大B細(xì)胞性淋巴瘤相繼有報(bào)道［25，26］，有關(guān) B細(xì)胞性淋巴瘤中表達(dá)CD56的機(jī)制還不清楚，有資料認(rèn)為，早期前B細(xì)胞可以分化呈CD56陽性的NK細(xì)胞［27］，非常早期的前B細(xì)胞具有CD56表達(dá)的固有能力，隨著細(xì)胞的分化，CD56表達(dá)下調(diào)甚至消失。另外，有研究顯示［28］，CD56陽性的漿細(xì)胞性骨髓瘤預(yù)后要比 CD56陰性好，而伴有CD56表達(dá)的急性髓細(xì)胞性白血病預(yù)后則比CD56表達(dá)陰性差。因此，伴CD56表達(dá)的造血系統(tǒng)腫瘤被認(rèn)為是一組具有高度侵襲性的惡性疾病，常伴較嚴(yán)重髓外浸潤(rùn)［29］。

6 CD3+CD56+的NK/T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)

NK細(xì)胞的先驅(qū)細(xì)胞和前身細(xì)胞在骨髓中形成，由于功能未成熟，不能殺傷敏感的靶細(xì)胞，成熟的NK細(xì)胞進(jìn)入血流和脾臟等周圍淋巴組織。神經(jīng)細(xì)胞黏附分子異構(gòu)(Leu-19)抗原即CD56抗原是相對(duì)分子質(zhì)量為220×103的糖蛋白，存在于外周血淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞，而不存在于中性粒細(xì)胞上。近年來的腫瘤免疫學(xué)研究顯示，除了傳統(tǒng)的腫瘤殺傷細(xì)胞NK細(xì)胞(CD3－CD56+)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD8+殺傷性T細(xì)胞)、淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞外，新發(fā)現(xiàn)的NK/T細(xì)胞(CD3+CD56+)具有非主要組織相容性復(fù)合體限制性的細(xì)胞毒活性，其體外細(xì)胞毒活性介于CD3+CD56－T細(xì)胞及CD3－CD56+NK細(xì)胞之間，也具有抗腫瘤的細(xì)胞殺傷效應(yīng)，由于該類細(xì)胞主要是在細(xì)胞因子誘導(dǎo)下生存的，又稱為細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，主要通過自然細(xì)胞殺傷活化受體途徑發(fā)揮細(xì)胞溶解效應(yīng)［30］，在抗腫瘤的細(xì)胞免疫中發(fā)揮著不可忽視的作用。這種具有高增殖能力，高細(xì)胞殺傷毒性，廣泛的腫瘤殺傷作用，對(duì)正常骨髓造血影響小的作用在腫瘤動(dòng)物模型和臨床實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)，CD3+CD56+的NK/T細(xì)胞通過促進(jìn)T細(xì)胞增殖活化發(fā)揮細(xì)胞毒效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞，尤其是在血液性腫瘤中，如非霍奇金淋巴瘤、白血病等。相信在不久的將來，其在臨床抗腫瘤方面將會(huì)發(fā)揮積極的作用。

7 結(jié)語

CD56是神經(jīng)細(xì)胞黏附分子的一個(gè)異構(gòu)體，是最早提取、鑒定和克隆的免疫球蛋白超分子家族。CD56在小細(xì)胞癌、肺癌、甲狀腺腫瘤、前列腺癌、非霍奇金惡性淋巴瘤、造血性疾病等的有關(guān)研究和發(fā)現(xiàn)為疾病的病理診斷提供依據(jù)，對(duì)臨床疾病的治療有重要意義。目前，CD56在腫瘤病理診斷的研究領(lǐng)域越來越受重視，相信將來會(huì)有更多新發(fā)現(xiàn)。

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