細胞因子與非酒精性脂肪性肝病研究進展

焦煥利，趙洪林(綜述)，王邦茂(審校)

(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院健康管理中心，天津300052)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是病理改變與酒精性肝病相似但無過量飲酒的臨床病理綜合征。NAFLD的疾病表現(xiàn)形式比較寬泛，從單純脂肪肝到脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)，最終發(fā)展為肝纖維化/肝硬化，甚至并發(fā)肝細胞癌［1，2］。NAFLD 是21世紀全球重要的公共健康問題之一，亦是我國愈來愈重要的慢性肝病問題［3］。對NAFLD發(fā)病機制及防治策略的研究已經(jīng)成為目前研究熱點。目前的研究表明，NAFLD是一種與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和遺傳易感性密切相關的代謝應激性肝損傷。近年來研究發(fā)現(xiàn)，許多脂肪細胞因子與NAFLD的發(fā)生發(fā)展有關，如:腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)6、核因 子 κB(nuclear factor κB，NF-κB)、脂聯(lián)素、瘦素等。現(xiàn)就近年對細胞因子與NAFLD發(fā)病機制關系的研究進展予以綜述。

1 NAFLD發(fā)病機制的研究

NAFLD的病理變化隨病程的進展而表現(xiàn)有單純性脂肪肝、高脂血癥、高血壓，并被認為是代謝綜合征在肝臟的一種病理表現(xiàn)。WHO已將NAFLD作為代謝異常綜合征診斷標準的輔助部分［4］。IR通過促使外周脂肪分解增加和高胰島素血癥引起肝細胞脂肪蓄積，同時誘導肝細胞對內、外源性損害因子敏感性增高，并引發(fā)血液中游離脂肪酸及各種細胞因子等升高。目前普遍認為IR是NAFLD的始動及中心環(huán)節(jié)［5］。

2 細胞因子在NAFLD發(fā)病機制中的作用

某些細胞因子(如 TNF-α、IL-6、NF-κB 等)可介導肝臟的炎性反應、膽汁淤積、肝壞死和肝纖維化等，它們直接或間接地對肝細胞造成損害，而脂聯(lián)素、瘦素等細胞因子能產(chǎn)生抗炎反應并抵抗肝纖維化的形成［6］。細胞因子通過多個復雜的環(huán)節(jié)，不僅直接參與“第一次打擊”脂肪肝的形成，而且在“第二次打擊”［7］NASH、肝纖維化、肝硬化的啟動、發(fā)生和進展中起重要作用。

2.1 TNF-α與NAFLD 各種原因所致肝臟損傷過程中最早出現(xiàn)的細胞因子是TNF-α，TNF-α還可以引起其他細胞因子的釋放。TNF-α被認為是脂肪肝進展為NASH的主要細胞因子，其產(chǎn)生伴隨著游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)合成的增加和IR的出現(xiàn)。Hui等［8］研究顯示與肝酶活性正常的對照人群(年齡、性別和體質量指數(shù)相匹配)相比，NASH患者血清TNF-α及可溶性TNF-α受體2水平顯著增高。另一項研究［9］發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-6可能通過改變胰島素敏感性在NAFLD的發(fā)生發(fā)、展中發(fā)揮重要作用，并有助于NAFLD患者代謝綜合征的形成。林克榮等［10］研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者TNF-α與脂聯(lián)素、胰島素敏感性指數(shù)呈顯著負相關，與 IR呈顯著正相關。Pérez-Carreras等［11］研究發(fā)現(xiàn)，NASH 患者線粒體的失活伴隨著血清TNF-α水平的上升，說明TNF-α可能在線粒體失活中起一定的作用;致使NASH患者肝臟中線粒體呼吸鏈酶復合物的活性比對照組下降了30%～50%。范建高等［12］研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食NASH大鼠血清內毒素、TNF-α水平以及肝組織TNF-α和內毒素結合受體CD14表達均較對照組顯著增加。TNF-α不僅能介導內毒素的多種生物學作用，且能誘生其他促炎性細胞因子協(xié)同作用，從而擴大內毒素的生物學效應，故為內毒素所致肝損害的關鍵介質。

NAFLD中存在的高FFA血癥，F(xiàn)FA中的n-6多不飽和脂肪酸可通過過氧化機制激活庫普弗細胞中的NF-κB，從而導致庫普弗細胞生成TNF-α?？傊?，TNF-α除對肝細胞的直接作用外，還可通過促進IR和增加FFA含量，加強葡萄糖毒性和脂毒性造成的肝損害，從而在NAFLD發(fā)病中具有重要作用。

2.2 NF-κB 與 NAFLD Sen 等［13］首先從 B 淋巴細胞核抽提物中檢測到一種能與免疫球蛋白κ鏈基因啟動子序列特異性結合的核蛋白，稱之為 NF-κB。Bardella等［14］研究發(fā)現(xiàn)，超過一定程度的乙醇攝入可能增加腸壁通透性，進而增加腸道常駐革蘭陰性菌進入肝門脈系統(tǒng)的概率，其細胞壁成分脂多糖通過誘導庫普弗細胞合成釋放活性氧簇和炎性細胞因子，從而引發(fā)肝細胞脂肪變和肝組織壞死性炎癥;而一切能夠引起嚴重腸壁通透性改變和腸壁炎癥的因素，甚至增加果糖攝入，就足以改變腸壁通透性，從而引起肝內脂多糖增多。可見高脂飲食同樣可以使腸壁通透性增加，并通過與AFLD相同的肝外誘因引發(fā)NAFLD。

Kim等［15］在ob/ob小鼠和其他IR模型中發(fā)現(xiàn)，IκB 激酶β(inhibit kappa B kinase beta，IKKβ)被慢性激活，通過基因重組抑制IKKβ的活性后，IR被消除，故IKKβ很可能在IR的分子機制中具有重要作用。IKKβ主要被循環(huán)中TNF-α激活，而 TNF-α為NF-κB所誘導，形成一個自我增強的反饋機制，從而維持慢性 IR。Medina等［16］研究證實，TNF-α 和氧化應激通過激活IKKβ使 Iκβ降解，從而活化 NF-κB，IKKB-TNF-α循環(huán)的自身增強促進胰島素受體底物、磷脂酸肌醇3激酶信號障礙、慢性氧化應激和凋亡等損害［17］。

活化的NF-κB誘導細胞凋亡是由于啟動了凋亡相關基因的結果。Grove等［18］的研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB 有活化凋亡基因c-myc和凋亡相關因子Fas的作用?；钚匝醮丶せ顚ρ趸瘧っ舾械腘F-κB可促進抗凋亡蛋白基因的轉錄表達，阻斷caspase-3介導的凋亡并減少線粒體氧化產(chǎn)物的釋放，起肝細胞的保護作用。Ribeiro等［19］研究證實，NF-κB 是重要的前炎癥基因轉錄調控因子，在肝組織的炎性反應、氧化應激、肝細胞凋亡和再生中發(fā)揮著重要作用。

2.3 NAFLD與脂聯(lián)素 脂聯(lián)素作為一種新發(fā)現(xiàn)主要由脂肪細胞分泌的脂肪激素，與體質量指數(shù)呈反比。脂聯(lián)素能減少脂肪，促進肝臟和外周胰島素的敏感性，并通過增加肌肉脂肪酸氧化而減少血清脂肪酸水平［20］。脂聯(lián)素與其受體結合后，發(fā)揮多種重要的生物學作用，參與血脂血糖代謝、炎癥等病理生理過程，增強胰島素敏感性以及抗高血糖和抗動脈粥樣硬化等［21］。臨床研究發(fā)現(xiàn)［22］，NAFLD 患者血漿脂聯(lián)素水平低于正常對照組，提示脂聯(lián)素與NAFLD的發(fā)病存在相關性。脂聯(lián)素能夠增加胰島素敏感性，減輕脂肪蓄積和肝臟脂肪變性，還具有抗炎癥特性，能有效抑制 NASH引起的肝臟損傷。在NADH的發(fā)病進程中，NASH在ADP相對缺乏環(huán)境下發(fā)病率較高。同時研究還發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與IR存在著密切的關系，當IR發(fā)生時，脂聯(lián)素表達減少，胰島素呈劑量和時間依賴性地抑制脂聯(lián)素基因的表達［20］。因此，改善肝臟的IR狀態(tài)，可以延緩NAFLD的發(fā)病進程。有研究結果顯示，NAFLD患者血清脂聯(lián)素水平明顯低于正常對照組，氧化應激程度明顯高于正常對照組;合并代謝綜合征或肝功能異常的NAFLD患者氧化應激程度升高更顯著，而脂聯(lián)素水平下降更明顯。脂聯(lián)素可能是一種間接反映氧化應激程度的監(jiān)測指標。Furukawa 等［23］和 Katsuki等［24］在臨床研究中也發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平與氧化應激指標呈明顯負相關。Musso等［25］檢測到NASH患者的血清脂聯(lián)素水平較正常人群明顯降低。Hui等［26］發(fā)現(xiàn)，與慢性乙型病毒性肝炎后肝纖維化者相比，出現(xiàn)肝硬化的患者有更高的血清脂聯(lián)素水平，而且血清脂聯(lián)素水平與纖維化程度呈正相關。

2.4 瘦素與NAFLD 瘦素是主要由脂肪細胞分泌的一種肽類激素，作用主要是參與肝臟糖類及脂肪的代謝調節(jié)，與NAFLD有著密切關系。楊輝等［27］使用嵌合熒光法實時定量反轉錄-聚合酶鏈反應方法檢測NAFLD患者脂肪組織瘦素mRNA的表達水平，用酶聯(lián)免疫吸附測定方法測定血漿瘦素水平。實驗結果表明，肥胖和非肥胖的NAFLD患者存在高瘦素血癥及脂肪組織瘦素mRNA高表達，說明瘦素抵抗在NAFLD的發(fā)病機制中具有十分重要的作用。瘦素還具有促炎癥效應，通過NF-κB介導上調單核細胞趨化蛋白(monocyte chemotactic protein，MCP)1，后者可進一步使單核細胞和活化的T淋巴細胞聚集。增強肝臟損傷的炎性反應［28］。張姮等［29］研究中發(fā)現(xiàn)NAFLD患者血清瘦素水平明顯高于對照組，且以瘦素為因變量，多項指標作為自變量，進行多元逐步回歸分析，發(fā)現(xiàn)體質量指數(shù)及穩(wěn)態(tài)模型IR與瘦素關系密切，提示NAFLD患者瘦素升高與肥胖、IR等因素有關。

3 結語

細胞因子在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中的作用構成了一個復雜的網(wǎng)絡。大量的基礎研究和臨床試驗均發(fā)現(xiàn)，脂肪細胞因子與NAFLD關系密切。雖然對于此方面的研究取得了一些進展和成果，但在很多領域還需要進行深入的探討和研究。例如，細胞因子作為NAFLD診斷的血清學標志物和預警指標方面，還未形成完全一致的研究結果;一些細胞因子(如瘦素)在NASH患者纖維化中的作用還需要深入研究;哪些相關的細胞因子及其他肽類物質參與了NAFLD時IR的發(fā)病，是否還有其他細胞因子參與胰島素信號調節(jié)也是值得探討的問題。隨著研究的不斷深入，越來越多的脂肪細胞因子被發(fā)現(xiàn)參與肝纖維化的發(fā)生，但其作用機制尚需要進一步闡明。

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