人身高差異的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展

蔣 旭(綜述)，史冬泉，蔣 青(審校)

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院骨科，南京210008)

身高是人類的基本生物學(xué)特征，是衡量健康狀況的重要指標(biāo)。以往研究證明遺傳因素在身高變異中占主要地位，流行病學(xué)調(diào)查資料表明人類身高是一個(gè)多基因遺傳的數(shù)量性狀，與遺傳和環(huán)境因素密切相關(guān)，確切的病因還不明確［1-3］。雙生子和家系遺傳基因的研究有力證明了遺傳因素對(duì)身高有決定性作用［4，5］。近年來(lái)，研究者通過(guò)全基因組連鎖分析和候選基因相關(guān)研究來(lái)研究身高和基因的關(guān)系，尋求識(shí)別其功能基因?，F(xiàn)就目前國(guó)內(nèi)外對(duì)身高相關(guān)基因的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展予以綜述。

1 全基因組連鎖分析

全基因組連鎖分析主要是基于數(shù)量性狀基因座的原理，對(duì)大量個(gè)體的身高進(jìn)行分析，以探尋與表型可能連鎖的染色體區(qū)域。目前已發(fā)表的在不同的人種進(jìn)行的研究結(jié)果提示了多個(gè)與身高相關(guān)的染色體區(qū)域。例如，Deng等［6］通過(guò)對(duì)53個(gè)家系630名高加索人的全基因組連鎖分析，發(fā)現(xiàn)幾個(gè)與人類身高變異有關(guān)的遺傳區(qū)域，包括位于染色體的5q31［多位點(diǎn)連鎖分析時(shí)最大優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)值(maximum lod odds score，MLS)=2.14］，Xp22(LOD=1.95，DXS1060)和 Xq24(LOD=1.91，DXS1001)。而 Liu 等［7］在 79個(gè)家系1816名人群的基因組掃描和連鎖分析中，發(fā)現(xiàn)了 4個(gè)與身高相連鎖的區(qū)域，分別為 9q22、9q34.3、7p14.2(MLS 分別為 2.74、2.66和 2.05)、Xq24(LOD=2.64，DXS8067)。此外，Liu 等［8］通過(guò)擴(kuò)大樣本量，9q22(MLS=4.34)，Xq24(LOD=5.63)，則再一次驗(yàn)證了之前的結(jié)論。值得關(guān)注的是，9q22上存在著受體酪氨酸激酶家族中的孤兒受體2基因，選擇性表達(dá)在軟骨細(xì)胞，是軟骨和生長(zhǎng)板發(fā)育所必需的，其突變會(huì)致嚴(yán)重的骨骼發(fā)育不良。身材矮小常與Xq24相關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)從另一方面證實(shí)了9q22及Xq24與身高的關(guān)聯(lián)。因而，這就更加確定這兩個(gè)區(qū)域存在與身高發(fā)育有關(guān)的基因位點(diǎn)。除上述研究外，發(fā)現(xiàn)還有一些染色體區(qū)域與身高有關(guān)，如 Hirschhorn 等［1］發(fā)現(xiàn) 6q24～25、7q31.3～36、12q11.2～q14，Axenovich 等［9］發(fā)現(xiàn) 1p32、2p16、16q24等。運(yùn)用全基因組連鎖分析提供了一些可能的與身高相關(guān)的易感區(qū)域，但發(fā)現(xiàn)的連鎖區(qū)域通常較大，可能包含很多個(gè)基因，要在這些區(qū)域中進(jìn)一步定位身高變異的易感基因還存在較大的困難。另外，連鎖分析對(duì)由多個(gè)微效基因和環(huán)境因素共同作用所致的復(fù)雜性狀的研究效能較低，具體表現(xiàn)在連鎖分析發(fā)現(xiàn)的連鎖區(qū)域在不同的研究中難以重復(fù)。因此，對(duì)復(fù)雜性狀進(jìn)行基因定位需要采用新的策略。

2 身高相關(guān)候選基因的研究

候選基因的研究試圖通過(guò)尋找真正影響身高變異的遺傳基因，揭示身高發(fā)育的遺傳機(jī)制。已經(jīng)報(bào)道的可能和身高發(fā)育有關(guān)的基因有幾十個(gè)，其中研究較多的基因包括維生素D受體基因、雌激素受體基因、Ⅰ型膠原蛋白基因。

2.1 維生素D受體基因 維生素D受體基因位于染色體12q13～14，長(zhǎng)43 kb，由9個(gè)外顯子組成。其編碼產(chǎn)物維生素 D3受體蛋白，能特異地結(jié)合1，25-二羥維生素D3，并作用于靶細(xì)胞核，發(fā)揮調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞分化、增生的生物學(xué)作用，從而影響骨鈣化、骨骺生長(zhǎng)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)維生素D受體基因內(nèi)有4個(gè)多態(tài)位點(diǎn)，這些位點(diǎn)的堿基改變分別導(dǎo)致BsmⅠ、ApaⅠ、TaqⅠ和ForkⅠ酶切位點(diǎn)改變。Xiong等［10］的研究結(jié)果顯示，BsmⅠ和 TaqⅠ多態(tài)與身高相關(guān)，BsmⅠ多態(tài)的b等位基因及TaqⅠ多態(tài)的T等位基因攜帶者身高明顯高于攜帶B或t等位基因者。同時(shí)發(fā)現(xiàn)VDR基因BsmⅠ和TaqⅠ位點(diǎn)存在多態(tài)性完全連鎖，這樣就觀察到4種單倍體型，分別 為 BT(0.052)、Bt(0.373)、bT(0.53)、bt(0.045)。研究表明，單倍體bT攜帶者的身高比其他單倍體型攜帶者高1.6 cm(P=0.003)。而Ozaydin等［11］的結(jié)果顯示，TT基因型的個(gè)體比 tt基因型高。國(guó)內(nèi)胡明月等［12］的研究結(jié)果表明身高發(fā)育與BsmⅠ、ApaⅠ位點(diǎn)基因多態(tài)性相關(guān)，BsmⅠ位點(diǎn)基因型C/C的個(gè)體矮于基因型C/T或T/T的個(gè)體，而ApaⅠ位點(diǎn)基因型C/C或C/A的個(gè)體高于基因型A/A的個(gè)體。值得注意的是，對(duì)維生素D受體的相關(guān)多態(tài)進(jìn)行的諸多研究中存在較多不一致的研究結(jié)果，如Sainz等［13］對(duì)100例健康青春期女孩進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)BsmⅠ、ApaⅠ、TaqⅠ位點(diǎn)不同基因型與身高無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。

2.2 雌激素受體基因 雌激素受體基因編碼雌激素受體，該基因位于染色體6q25～27，長(zhǎng)140 kb，由8個(gè)外顯子組成。雌激素受體在人體的細(xì)胞分化及骨骼形成上起著重要作用。ER基因是身高發(fā)育重要的候選基因。目前對(duì)其內(nèi)含子上的兩個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)(PvuⅡ和 XbaⅠ)與身高的研究較多。Lei等［14］調(diào)查了400個(gè)家族1256名成員ER基因PvuⅡ和XbaⅠ多態(tài)性與身高、髖部和脊柱骨的大小，發(fā)現(xiàn)PX單體型與身高密切相關(guān)，但與骨的大小變化無(wú)相關(guān)性。Kulik-Rechberger等［15］對(duì)127名波蘭青春期女性的研究發(fā)現(xiàn)，PP基因型者身高比pp基因型者平均高出3.2 cm。而與xx基因型相比，XX和Xx基因型者分別高出 3.0 cm 和 3.9 cm。Sehuit等［16］在對(duì)荷蘭607名女性研究中也發(fā)現(xiàn)雌激素受體基因PvuⅡ-XbaⅠ單體型px與女性身高變異有顯著關(guān)聯(lián)，與其他單倍體型相比，平均矮了1.8 cm，但是在對(duì)483名男性成人的研究中卻未發(fā)現(xiàn)這一關(guān)系。

2.3 芳香化酶P450相關(guān)基因(CYP19) 芳香化酶編碼基因定位于染色體15q21.1，全長(zhǎng)123 kb，含有10個(gè)外顯子。CYP19基因編碼產(chǎn)物芳香化酶P450是雌激素合成的關(guān)鍵酶，由于雌激素與身高發(fā)育有密切的聯(lián)系，故目前對(duì)于CYP19基因與身高的研究也在增多。Yang等［17］對(duì)CYP19基因多態(tài)性與高加索人身高相關(guān)性進(jìn)行了研究。405個(gè)家庭中1873名研究對(duì)象，共選取了31個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)位點(diǎn)，結(jié)果顯示CYP19單倍體型Block4中的rs730154與身高差異高度相關(guān)。Ellis等［18］對(duì)高加索成年CYP19與身高變異的相關(guān)研究，顯示CYP19外顯子3上的SNP位點(diǎn)與身高相關(guān)。這些表明CYP19上SNP的突變可能嚴(yán)重降低芳化酶活性，導(dǎo)致雌激素缺乏，影響了線性骨生長(zhǎng)。而Weedon等［19］對(duì)高加索人群及國(guó)內(nèi)邢瑞仙等［20］對(duì)藏族人群CYP19基因同一位點(diǎn)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示CYP19對(duì)成人身高沒(méi)有影響。這種差異可能與不同環(huán)境因素有很重要的關(guān)系。

2.4 其他相關(guān)基因 文獻(xiàn)報(bào)道的與身高有關(guān)的基因還包括Ⅰ型膠原蛋白基因(COL1A1 gene)［14］，生長(zhǎng)激素基因(GH gene)［21］，PTH/PTHrP 受體基因(PTHR1 gene)［22］，多巴胺D2受體基因(DRD2 gene)［23］等。

3 結(jié)語(yǔ)

迄今為止，雖然研究者們進(jìn)行了大量的研究，但對(duì)身高差異的分子遺傳學(xué)機(jī)制尚不明確，一些可能和身高有關(guān)的單基因遺傳病易感基因已被定位。這些基因分布于人類多條染色體上，但相關(guān)基因在身高發(fā)育機(jī)制中的意義目前尚無(wú)明確的結(jié)論。一方面，這可能與種族和人群的差異有關(guān);另一方面，可能是多基因調(diào)控的復(fù)雜性所致。相信隨著分子生物學(xué)的深入發(fā)展，最終會(huì)揭開(kāi)人類身高差異之謎。同時(shí)通過(guò)基因檢測(cè)，可以從基因水平詳細(xì)闡明這些基因的具體功能和作用，揭示身高差異的原因，為臨床診斷治療身高相關(guān)疾病提供新的依據(jù)。

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