N-乙基溴化奎寧催化合成α-甲基-α-氨基酸

黃國(guó)華，李 洋

（海南師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，海南?？?571158）

N-乙基溴化奎寧催化合成α-甲基-α-氨基酸

黃國(guó)華，李 洋

（海南師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，海南?？?571158）

文章采用N－乙基溴化奎寧為相轉(zhuǎn)移催化劑，以2－丁酮等為原料合成了幾種α－甲基－α－氨基酸，并考察了2－丁酮和2－戊酮等不同反應(yīng)原料、不同反應(yīng)溫度和不同反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)下合成反應(yīng)的收率，得出了較佳的反應(yīng)條件。

相轉(zhuǎn)移催化劑;N－乙基溴化奎寧;α－甲基－α－氨基酸

α－氨基酸是組成蛋白質(zhì)的基本單位，也稱為蛋白質(zhì)氨基酸，如α位還連有甲基，則為α－甲基－α－氨基酸，這類化合物具有光學(xué)活性，在醫(yī)藥上有廣泛用途。例如，L－甲基多巴、L－甲基多巴乙酯等，可用于抗高血壓類藥物;α－甲基酪氨酸則具有抗腫瘤、抗輻射的作用。但α－甲基－α－氨基酸類化合物在自然界卻不多見，因此合成這類化合物在現(xiàn)實(shí)生活中有積極的意義［1］（P499）。

α － 氨 基酸的 合成 方 法 很多［2］（P1），［3］（p1），其中相轉(zhuǎn)移催化法是上世紀(jì)七十年代發(fā)展起來的。因該法具有能在非均相條件下進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和、環(huán)境污染小，產(chǎn)率較高等特點(diǎn)［3］（p1），［4］（p10 － 21），研究和發(fā)展都很快。如compere等用2－甲氧基乙醇做溶劑，在KOH和LiCl存在下，用芳香醛、溴仿等一步反應(yīng)制得α－氨基芳基乙酸［5］（p852）。近年來，國(guó)內(nèi)先后有很多人在這方面開展了大量的工作，如施耀曾、王曉、楊光、陳琦等人［2］［6］（p136）［7］（p129），均取得了較好成果。

本文以脂肪酮、氯仿等為原料，用N－乙基溴化奎寧為相轉(zhuǎn)移催化劑，合成了α－甲基－α－氨基正丁酸等，并考察了各種反應(yīng)條件對(duì)化學(xué)產(chǎn)率的影響。

一 實(shí)驗(yàn)部分

（一）主要試劑和儀器

奎寧和氯化鋰—水，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;溴乙烷，天津市福晨化學(xué)試劑廠;2－丁酮和乙醇，廣州市化學(xué)試劑有限公司;2－戊酮，北京化學(xué)試劑公司;對(duì)－甲氧基苯乙酮，上海飛祥化工廠;三氯甲烷、二氯甲烷、上?；瘜W(xué)試劑廠。（所有試劑均為分析純）

Nicolet360紅外光譜儀，美國(guó)尼高公司;數(shù)字熔點(diǎn)儀，WZZ－1A數(shù)字旋光儀，上海索光光電技術(shù)有限公司;恒溫磁力攪拌器和遠(yuǎn)紅外輻射干燥箱，上海浦東躍欣科學(xué)儀器廠。

（二）相轉(zhuǎn)移催化劑N－乙基溴化奎寧的制備

將5克奎寧、2.02克溴乙烷加入三頸瓶中，再加24ml丙酮和6ml乙醇的混合液。把三頸瓶放入水浴鍋并置于恒溫磁力攪拌器上，水浴50℃加熱回流20小時(shí)。放置過夜，抽濾，烘干得固體產(chǎn)品（N－乙基溴化奎寧），備用。

（三）α－甲基－α－氨基酸的合成（以2－丁酮為例）

將 6.73 克 （0.12mol）KOH，0.85 克 （0.02mol）LiCl溶于20ml氨水（20%）并倒入三頸瓶中，后加入20ml二氯甲烷和0.86克（0.002mol）N－乙基溴化奎寧。三頸瓶置于冰浴鍋中，控溫0～1℃，邊通 NH3邊攪拌0.5小時(shí)。在繼續(xù)通NH3和攪拌下，緩慢滴入1.44克（0.02mol）2－丁酮和3.58克（0.03mol）三氯甲烷的混合液，1.5小時(shí)內(nèi)滴完。維持溫度0～1℃，反應(yīng)2～6小時(shí)后，室溫放置過夜。加少量水于反應(yīng)液中，振蕩后分出水層，用二氯甲烷洗三次（每次15ml）。水層用水泵抽去NH3氣后，用濃HCl調(diào)PH至5左右，732型陽離子交換樹脂分離，氨水為洗脫劑，收集對(duì)0.5%茚三酮試劑顯正性的洗脫液。洗脫液用水浴蒸干，粗產(chǎn)品用丙酮—水重結(jié)晶得白色晶體產(chǎn)品（α－甲基－α－氨基正丁酸）。

（四）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)分析方法

測(cè)產(chǎn)品紅外光譜研究結(jié)構(gòu);測(cè)產(chǎn)品熔點(diǎn)及比旋光度并與文獻(xiàn)值比對(duì)。

二 結(jié)果與討論

（一）合成條件對(duì)產(chǎn)物收率的影響

本法是相轉(zhuǎn)移催化二氯卡賓法，影響反應(yīng)的因素很多，如反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、催化劑的種類和用量，堿及LiCl等的用量等。在這方面，曾有多人做過類似研究［2］［8］（P213）［9］（P41），得到了較佳的反應(yīng)條件。

本實(shí)驗(yàn)以N－乙基溴化奎寧為相轉(zhuǎn)移催化劑，探討了不同反應(yīng)物（原料），不同的反應(yīng)溫度、不同的反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響。

1.原料結(jié)構(gòu)對(duì)產(chǎn)物收率的影響

以2－丁酮等三種反應(yīng)物為原料，反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)，反應(yīng)溫度0～1℃。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1。

表1 不同反應(yīng)物對(duì)合成α－甲基－α－氨基酸收率的影響

二氯卡賓法的第一步是卡賓（:CCl2）對(duì)羰基的親核加成，受到與羰基相連基團(tuán)的電子效應(yīng)與空間效應(yīng)的影響，供電效應(yīng)大和空間位阻大將不利本反應(yīng)。顯然，在對(duì)甲氧基苯乙酮的反應(yīng)中，因供電的共軛作用及空間位阻較大，收率明顯低很多。

2.反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響

以2－戊酮為考察對(duì)象，反應(yīng)溫度0～1℃，反應(yīng)時(shí)間從2小時(shí)到10小時(shí)四個(gè)時(shí)間段，所得結(jié)果如下圖1。

圖1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響

由圖1看出，產(chǎn)物收率隨時(shí)間的增加而升高，但在6小時(shí)處出現(xiàn)拐點(diǎn)，超6小時(shí)后產(chǎn)率曲線變平緩，顯示超6小時(shí)后反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響變得不太明顯。

3.反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物收率的影響

以2－戊酮為考察對(duì)象，反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí)，選擇0℃、10℃、20℃三個(gè)溫度點(diǎn)考察溫度對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，如表2:

表2 溫度對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響

由上表知，溫度升高反應(yīng)產(chǎn)率降低，顯然溫度升高對(duì)反應(yīng)不利。從反應(yīng)用料分析，溫度高氨的溶解度小，不利氨基酸的生成;另外，（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和純度的表征

1.產(chǎn)品的紅外光譜圖

圖2 α－甲基－α－氨基正丁酸

圖3 α－甲基－α－氨基正戊酸

圖4 α－甲基－α－氨基對(duì)甲氧基苯乙酸

分析上面三個(gè)紅外譜圖，在1375cm－1附近均有特征吸收帶。這是甲基的振動(dòng)吸收區(qū);在3500cm－1附近有寬的吸收帶，同時(shí)在1700cm－1附近也有吸收帶，這是－COOH基團(tuán)的特征吸收;而NH2的吸收則出現(xiàn)在3500～3200cm－1（伸縮，與－COOH 吸收重迭），1600cm－1附近（彎曲），1100cm－1附近（C －N 伸縮）等［12］。說明這三種產(chǎn)物均含有－COOH，－NH2和－CH3基團(tuán)。

2.產(chǎn)品的熔點(diǎn)分析

產(chǎn)物名稱 實(shí)驗(yàn)值（℃） 文獻(xiàn)值（℃）α－甲基－α－氨基正丁酸 300～302 305［9］α－甲基－α－氨基正戊酸 303～304（分解） 302［9］——α－甲基－α－氨基對(duì)甲氧基苯乙酸 237～238（分解）

除第三種產(chǎn)物的熔點(diǎn)無文獻(xiàn)記載外，第一、二兩種樣品的熔點(diǎn)與文獻(xiàn)值很接近，說明其純度良好。產(chǎn)品均為白色晶體。

3.產(chǎn)品的比旋光度第二，三種產(chǎn)物的比旋光度未見文獻(xiàn)記載。

產(chǎn)物名稱 實(shí)測(cè)值（c=1.0，H2O） 文獻(xiàn)值（H2O）α－甲基－α－氨基正丁酸 －2.39 －9.10［13］——α－甲基－α－氨基對(duì)甲氧基苯乙酸 －2.54 α－甲基－α－氨基正戊酸 －1.78——

三結(jié)論

綜合以上討論，在原料用量0.02mol，催化劑與原料用量的物質(zhì)的量比為1:10，氯化鋰用量0.02mol，KOH 用 量 0.12mol 的 情 況 下［7］［10］［11］（P6），實(shí)驗(yàn)的較佳方案是:選擇空間位阻小的甲基酮為原料，反應(yīng)溫度0～1℃，反應(yīng)時(shí)間約6～8小時(shí)。

［1］Makosza M.Phase－transfer catalyst［J］.Pure and Applies chem，1975，43（6）.

［2］陳琦、馮維春等“應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化二氯卡賓反應(yīng)合成α－氨基酸”［J］.山東化工，2002（3）.

［3］馮維春、胡波等“醛類和氯仿通過相轉(zhuǎn)移催化法合成α－氨基酸”［J］.山東化工，2005（4）.

［4］沈宗旋，孔愛娣等.手性季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑的新進(jìn)展［J］.有機(jī)化學(xué)，2003（1）.

［5］compere L，Jr Weinstein D A.Phase－transfer catalytic reaction［J］.Synthesis，1977，6（12）.

［6］楊光“不對(duì)稱相轉(zhuǎn)移催化合成光活性α－氨基酸”［J］.化學(xué)試劑，2002，24（2）.

［7］王曉，梁致誠(chéng)，曾昭瓊“以CTMAB為相轉(zhuǎn)移催化劑合成α－氨基酸”［J］.華南師范大學(xué)學(xué)報(bào)（自然版），1985，（1）.

［8］俞凌翀，嚴(yán)梅等“相轉(zhuǎn)移催化合成脂肪族α－氨基酸”［J］.高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)，1983，4（2）.

［9］施耀曾，潘友，胡宏紋“不對(duì)稱誘導(dǎo)（I）—手性銨鹽催化下芳醛與氯仿的加成反應(yīng)［J］”高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào)，1987，（1）.

［10］夏小忠，許振良等“相轉(zhuǎn)移催化劑芐基三乙基氯化銨合成2，4－二硝基苯甲醚的研究”［J］.化學(xué)世界，2010，（3）.

［11］章亞東，高曉蕾等“季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑合成對(duì)硝基苯甲醚工藝研究”［J］.精細(xì)石油化工，2002，（4）.

［12］高鴻賓主編，有機(jī)化學(xué)［M］.北京:高等教育出版社，2005年第四版.

［13］中科院自然科學(xué)名詞編訂室，漢譯海氏有機(jī)化合物辭典（3）［M］.北京:科學(xué)出版社，1965年.

Synthesis of α－Methyl－α－Amino Acids with N－Ethyl Brominized Quinine as Phase Transfer Catalyst

HUANG Guo－h(huán)ua，LI Yang
（College of Chemistry ＆ Chemical Engineering，Hainan Normal University，Haikou 571158，China）

Several α －methyl－α －amino acids were synthesized using 2－butanone as raw material and N－Ethyl brominated quinine as phase transfer catalyst.The influence of different raw materials（2－butanone and 2 －pentanone etc.），reaction temperature and time on yields of α －methyl－ α －amino acids were examined，and the optimum reaction conditions were gotten.

Phase transfer catalyst;N－Ethyl brominized quinine;α－methyl－α－amino acid

TQ463

A

1009－9743（2011）01－0150－04

2011－01－20

黃國(guó)華，（1955－），男，漢族，海南臨高人，海南師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院講師。主要研究方向:有機(jī)合成;李洋，（1985－），男，漢族，河北唐山人。天津?yàn)I海新區(qū)工作人員。主要研究方向:有機(jī)合成。

（責(zé)任編輯:于保霞）