成人病毒相關(guān)難治性血小板減少性紫癜的臨床特點(diǎn)與藥物治療

王龍，向永勝，蔣銳，范稹

(湖北省荊門市第一人民醫(yī)院血液科，448000)

成人難治性血小板減少性紫癜(refractory idiopathic thrombocytopenic purpura，RITP)是臨床較常見的出血性疾病，患者多有較嚴(yán)重的出血傾向，多為重型血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)，占 25% ～ 30%［1］。目前發(fā)現(xiàn)人微小病毒 B19(human parvovirus B19，HPV-B19)、人巨細(xì)胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)、人類皰疹病毒(human herpes virus，HHV)和 Epstein-Barr病毒(EBV)等十余種病毒與 ITP的發(fā)生有密切關(guān)系［2］。2007年10月～2010年6月，筆者采用酶聯(lián)免疫吸附法分別檢測了70例成人RITP患者及68例正常成人外周血中HPV-B19、HCMV、HHV和EBV的感染情況，以探討與成人RITP的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照 GEORGE等［3］的標(biāo)準(zhǔn)加以修改如下:①多次實(shí)驗(yàn)室檢查血小板計(jì)數(shù)＜50×109·L-1;②骨髓檢查巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常，有成熟障礙;③病程＞6個(gè)月;④腎上腺皮質(zhì)激素及脾切除治療無效;⑤無引起血小板減少的其他原因。

1.2 治療方法 成人RITP患者70例，分為兩組，甲潑尼龍組34例，第1～3天給予甲潑尼龍20 mg·kg-1·d-1，第 4 ～ 6天 給 予 甲 潑 尼 龍10 mg·kg-1·d-1，其后給予潑尼松 1 mg·kg-1，po，qd。聯(lián)合組36例:除給予甲潑尼龍(用法同甲潑尼龍組)外，同時(shí)予以更昔洛韋(麗珠集團(tuán)湖北科益藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字 H20050156)5 mg·kg-1，每隔12 h靜脈滴注1次，每次靜脈滴注時(shí)間＞1 h，連續(xù)14 d。治療過程中每2～3 d復(fù)查血常規(guī)，每周復(fù)查肝功能、腎功能。

1.3 檢測方法 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中HCMV-Ab、EBV-IgM、HPVB19-Ab、HHV-Ab。凡陽性標(biāo)本均重復(fù)檢測，試劑為德國歐蒙公司生產(chǎn)的原裝試劑，嚴(yán)格按說明書操作。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)第二屆全國血液學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議擬定的ITP療效判定標(biāo)準(zhǔn)制定［4］。顯效:血小板恢復(fù)正常，無出血癥狀，持續(xù)＞3個(gè)月者為基本治愈;良效:血小板升至50 ×109·L-1或較原水平上升＞30×109·L-1，無出血癥狀，持續(xù)＞2個(gè)月;進(jìn)步:血小板有所上升，出血癥狀改善，持續(xù)＞2周;無效:血小板計(jì)數(shù)及出血癥狀無明顯改善或惡化。將顯效、良效、進(jìn)步歸為一類即為有效。療效觀察時(shí)出現(xiàn)兩種可能:有效或無效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血標(biāo)本病毒抗體的陽性率比較 見表1。

2.2 治療3周后評(píng)價(jià)臨床療效比較 見表2，聯(lián)合組總有效率高于甲潑尼龍組(P＜0.05)。

表1 2組血標(biāo)本4種病毒抗體的陽性率

表2 2組患者臨床療效比較

3 討論

RITP是一種成人常見的自身免疫性血小板減少性疾病，患者對(duì)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制藥和脾切除等一線治療無效，或需要較高劑量的糖皮質(zhì)激素才能維持血小板的安全范圍。該病主要因?yàn)榛颊唧w內(nèi)產(chǎn)生血小板特異性自身抗體，自身抗體致敏的血小板被體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞，出現(xiàn)血小板減少。近年來，自身抗體介導(dǎo)的巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常，細(xì)胞毒T細(xì)胞直接溶解血小板在發(fā)病機(jī)制方面受到重視［5］。目前已知與ITP發(fā)病有關(guān)的病毒有10余種，其中包括 HPVB19、HCMV、EBV、HHV、麻疹病毒、腺病毒、肝炎病毒等。筆者檢測了成人RITP患者的4種常見病毒，即HPV-B19、HCMV、EBV、HHV 感染的情況，以揭示它們與RITP發(fā)生之間的關(guān)系。采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)成人RITP患者及正常成人外周血單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行了HCMV、EBV、VB19、HHV 感染的檢測，結(jié)果顯示:成人RITP患者4種病毒的感染率較正常對(duì)照組明顯升高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

呼吸道病毒引起血小板減少在兒童ITP多有研究和報(bào)道，通常認(rèn)為急性ITP的發(fā)病可能與病毒感染相關(guān)，而慢性ITP發(fā)病似乎與病毒感染關(guān)系不很密切。筆者對(duì)于成人RITP患者進(jìn)行病毒檢測進(jìn)一步證實(shí)了上述4種病毒感染與成人RITP患者的發(fā)生有著密切的關(guān)系。ITP的病因及發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，不同病毒導(dǎo)致ITP的機(jī)制不完全相同。HHV的靶細(xì)胞主要為CD4+T細(xì)胞，能影響機(jī)體的細(xì)胞免疫功能。馬小彤等［6］認(rèn)為，HHV-6感染發(fā)生ITP機(jī)制可能是感染導(dǎo)致血小板抗體免疫球蛋白G升高，免疫球蛋白G與血小板抗原結(jié)合可引起血小板大量破壞。EBV是一種雙鏈的DNA病毒，具有很強(qiáng)的多克隆激活作用，可激活感染或轉(zhuǎn)染的B細(xì)胞，EBV感染后所引起嚴(yán)重 ITP患者的血小板抗體免疫球蛋白G升高(其抗原決定簇主要定位于血小板膜糖蛋白Ⅱb上)，直接結(jié)合在血小板上，加速循環(huán)中血小板的清除，引起血小板減少。人是巨細(xì)胞病毒惟一宿主。偶見于成人的巨細(xì)胞病毒感染，常伴有單核細(xì)胞增多癥或溶血性貧血［7］。潘思年等［8］采用巨細(xì)胞病毒的實(shí)驗(yàn)顯示巨核系集落生成細(xì)胞的集落數(shù)有不同程度的減少，且呈濃度依賴性關(guān)系。說明HCMV對(duì)巨核系集落生成細(xì)胞的分化、增殖有抑制作用。早期HCMV感染是通過影響造血細(xì)胞因子產(chǎn)生、感染造血微環(huán)境及直接感染早期造血細(xì)胞，產(chǎn)

生骨髓抑制，使血小板減少，而感染晚期血小板減少，可能是由免疫機(jī)制所介導(dǎo)的。HPV-B19感染可引起造血系統(tǒng)多種改變。TOURNEUX等［9］研究表明 HPV-B19與特發(fā)性血小板減少性紫癜的發(fā)生存在相關(guān)性。近年來發(fā)現(xiàn)該病毒在體內(nèi)外對(duì)巨核細(xì)胞均有較強(qiáng)的抑制作用，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HPV-B19感染早期引起的ITP可能是骨髓抑制的結(jié)果，而感染晚期引起的ITP是由體液免疫機(jī)制介導(dǎo)的。

本研究結(jié)果顯示，病毒感染與RITP關(guān)系密切。早期病毒感染可能是RITP難治的原因之一。更昔洛韋是一種廣譜抗病毒藥物，其作用機(jī)制是進(jìn)入宿主細(xì)胞后，主要由敏感病毒誘導(dǎo)的一種或多種細(xì)胞激酶磷酸化為更昔洛韋三磷酸，其在感染細(xì)胞內(nèi)的濃度可以高于非感染細(xì)胞的10倍。更昔洛韋通過兩種方式抑制病毒復(fù)制:競爭性抑制病毒 DNA聚合酶;直接深入病毒DNA，終止病毒DNA鏈延長。臨床上主要作用于巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、水痘病毒和 EBV等，作用迅速的患者，安全性好［10］。本臨床研究結(jié)果顯示，22.9%的成人RITP患者存在多種病毒混合感染，早期在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上，加用抗病毒治療的總有效率明顯提高?？梢?，對(duì)于成人RITP患者應(yīng)常規(guī)行病毒檢測，早期抗病毒治療，將對(duì)預(yù)后大有裨益。

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