自身免疫性肝病的藥物治療

張汝玲，陸倫根

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科，上海 200080

自身免疫性肝病 （autoimmune liver disease，AILD）是一組由自身免疫介導(dǎo)的、以肝臟病理?yè)p害和肝功能異常為主要表現(xiàn)的慢性肝病。其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為細(xì)胞免疫損傷以及自身抗體參與的體液免疫損傷是AILD發(fā)病的重要病理生理機(jī)制之一。AILD主要包括以肝細(xì)胞損害為主的自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）以及以膽系損害為主的原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）。 此外， 部分AILD患者同時(shí)具有其中兩種疾病的臨床和病理表現(xiàn)，臨床上稱之為重疊綜合征（overlap syndrome）。重疊綜合征相對(duì)少見(jiàn)，主要包括AIH-PBC和AIHPSC重疊綜合征。近年來(lái)，在AILD發(fā)病機(jī)制及診治等方面的研究取得了一定的進(jìn)展，但AILD仍是目前臨床上無(wú)法治愈的慢性疾病。本文將結(jié)合臨床實(shí)踐指南探討AILD的藥物治療。

1 AIH的藥物治療

AIH是一種以血清轉(zhuǎn)氨酶升高、高丙種球蛋白血癥和自身抗體陽(yáng)性為主要臨床特征的慢性肝臟疾病，其組織病理學(xué)特征為界面性炎及匯管區(qū)漿細(xì)胞浸潤(rùn)。其標(biāo)準(zhǔn)治療方案以免疫抑制劑為主，主要包括潑尼松單藥治療或與硫唑嘌呤聯(lián)合治療。臨床上還可根據(jù)情況酌情使用抗炎保肝藥物及中藥等輔助用藥。而具有免疫調(diào)節(jié)作用的生物制劑有望成為治療AIH的新藥。

1.1 免疫抑制劑

2010年，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）指南對(duì)AIH的治療指征、治療方案等提出了具體標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)意見(jiàn)[1]。根據(jù)指南，對(duì)AIH進(jìn)行免疫抑制治療的指征為:血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （ALT）大于10倍正常上限；AST或ALT大于5倍正常上限且丙種球蛋白大于2倍正常上限；和/或肝活檢組織學(xué)表現(xiàn)為橋接樣壞死或多小葉性肝壞死。免疫抑制治療僅在肝臟炎癥活動(dòng)期有效，因此對(duì)于未達(dá)到以上指征的AILD患者應(yīng)進(jìn)行全面的臨床綜合分析并權(quán)衡利弊決定治療方案，治療應(yīng)個(gè)體化。

免疫抑制劑是治療AIH的首選藥物，標(biāo)準(zhǔn)治療常用藥物為潑尼松（潑尼松龍）和硫唑嘌呤。成人治療方案:①聯(lián)合治療:起始治療使用潑尼松（30mg·d-1）聯(lián)合硫唑嘌呤（50 mg·d-1或 1～2 mg·kg-1·d-1）；維持治療保持硫唑嘌呤劑量不變，潑尼松4周內(nèi)逐漸減量至10 mg·d-1。②激素單藥治療:起始治療單用大劑量潑尼松 （40～60 mg·d-1）；維持治療將潑尼松4周內(nèi)逐漸減量至20 mg·d-1維持。對(duì)于經(jīng)常規(guī)方案治療病情仍無(wú)緩解且進(jìn)行性加重的患者，可試行大劑量免疫抑制劑治療:單獨(dú)應(yīng)用潑尼松60 mg·d-1，或潑尼松30 mg·d-1與150 mg·d-1硫唑嘌呤聯(lián)合應(yīng)用至少1個(gè)月后逐漸減量（潑尼松每月減量10 mg·d-1，硫唑嘌呤每月減量 50 mg·d-1），直至維持病情處于緩解狀態(tài)的最低維持量。必要時(shí)考慮應(yīng)用其它免疫抑制藥物。應(yīng)注意的是，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及硫唑嘌呤可發(fā)生藥物毒性反應(yīng)，使用期間應(yīng)予以監(jiān)測(cè)及防治。

目前，臨床研究用于AIH治療的其他免疫抑制劑有布地奈德、環(huán)孢素A、他克莫司、嗎替麥考酚酯等[2-5]。但迄今為止，尚缺乏大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)其長(zhǎng)期療效及安全性，在常規(guī)治療藥物發(fā)生藥物毒性反應(yīng)或療效不佳時(shí)，可考慮試用。

1.2 抗炎保肝藥物

抗炎保肝藥物是一類具有抑制肝臟組織炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫等作用的保肝藥物，臨床可用于多種原因引起的慢性肝損傷，包括甘草酸類藥物、水飛薊素等。有研究報(bào)道，此類藥物可明顯降低ALT、AST及膽紅素水平，但其對(duì)AIH的確切療效還有待進(jìn)一步證實(shí)。

1.3 中藥

中藥治療是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的特色，中西醫(yī)結(jié)合治療為AIH治療、尤其是標(biāo)準(zhǔn)治療效果不理想和藥物毒性作用強(qiáng)者，提供了一種選擇。AIH臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，在病程的不同階段分別歸屬于 “黃疸”“脅痛”“積聚”“痞滿”“鼓脹”“水腫”“血證”“痹癥”“虛勞”等中醫(yī)病證，臨床采用中醫(yī)辨證治療[6]。近期研究，白芍總苷有確切的免疫抑制和抗炎作用，有肝臟保護(hù)作用，而且不良反應(yīng)少，激素聯(lián)合白芍總苷膠囊治療AIH總有效率優(yōu)于單獨(dú)使用激素，同時(shí)可減輕激素的不良反應(yīng)，但對(duì)患者的遠(yuǎn)期療效及病情的轉(zhuǎn)歸尚有待于進(jìn)一步觀察。

2 PBC的藥物治療

PBC是一種累及肝臟小葉內(nèi)和間隔膽管細(xì)胞的慢性自身免疫性肝病。其特征為膽管進(jìn)行性炎癥性破壞伴門靜脈周圍炎癥，繼而纖維化，最后演變?yōu)楦斡不Ｐ苋パ跄懰幔╱rsodeoxycholic acid,UDCA）是目前為止美國(guó)FDA認(rèn)可并批準(zhǔn)用于治療PBC的唯一藥物，其它用于PBC治療的藥物還包括免疫抑制劑、抗炎保肝藥物、抗纖維化藥物和對(duì)癥治療藥物。

2.1 UDCA

UDCA具有刺激膽汁分泌和膽汁外流、免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)膽管細(xì)胞及抑制纖維化作用，能夠改善PBC患者的臨床癥狀和血清生化指標(biāo)，長(zhǎng)期服用UDCA可延緩本病肝組織學(xué)進(jìn)展和肝纖維化的進(jìn)程，有助于改善遠(yuǎn)期預(yù)后。AASLD和歐洲肝臟學(xué)會(huì)（EASL）推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療劑量為13～15 mg·d-1，餐后分次或頓服。部分對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量的UDCA治療應(yīng)答不佳的患者，可考慮加大UDCA的治療劑量至20 mg·kg-1·d-1。

2.2 免疫抑制劑

對(duì)于UDCA治療效果不佳的患者可考慮聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑治療，但目前對(duì)于具體治療方案還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)?？蛇x用的免疫抑制劑有潑尼松、布地奈德，其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環(huán)胞素A、甲氨喋呤、苯丁酸氮芥等應(yīng)用可能有效、無(wú)效或存在潛在危害，因而不推薦。對(duì)于發(fā)生肝硬化及并發(fā)癥的患者應(yīng)慎用。

2.3 其它藥物

青霉胺、秋水仙堿等抗纖維化藥物曾應(yīng)用于治療PBC，但進(jìn)一步研究未能證實(shí)這些藥物有肯定的療效。有研究報(bào)道，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）激動(dòng)劑苯扎貝特可改善部分對(duì)UDCA治療應(yīng)答不佳患者血清生化指標(biāo)[7]。中西藥結(jié)合治療能抑制肝纖維組織增生，減少門脈壓力，改善肝內(nèi)微循環(huán)，促進(jìn)淤積的膽汁代謝，有利于PBC的恢復(fù)。對(duì)于皮膚瘙癢明顯的患者可選用消膽胺、利福平、阿片拮抗劑等藥物改善癥狀。

3 PSC的藥物治療

PSC是一種以肝內(nèi)外膽管系統(tǒng)的炎癥性及纖維變性損害為特征的慢性膽汁淤積肝病，其病因及發(fā)病機(jī)制不明，典型臨床表現(xiàn)為黃疸和皮膚瘙癢，可并發(fā)肝硬化和膽管癌。目前尚無(wú)有效藥物能控制其基本病變過(guò)程，而UDCA可能是治療PSC的有效藥物。

3.1 UDCA

已有數(shù)據(jù)顯示，UDCA治療可以改善PSC患者臨床癥狀、血清肝功能和預(yù)后生化指標(biāo)及肝臟病理，但沒(méi)有可靠證據(jù)證明其能改善生存率。2010年AASLD指南并未推薦UDCA作為PSC的治療藥物[8]。臨床可選用UCDA治療PSC，但劑量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。近來(lái)有研究顯示，應(yīng)用大劑量UDCA進(jìn)行治療可改善預(yù)期生存率[9]；但也有研究認(rèn)為高劑量UDCA雖然改善了PSC患者的肝功能，但增加了患者的病死率[10]。此外，對(duì)于PSC患者中患結(jié)腸癌高危者，可應(yīng)用UDCA進(jìn)行化療。

3.2 其它藥物

免疫抑制劑類藥物無(wú)論是單獨(dú)應(yīng)用還是聯(lián)合應(yīng)用，雖有報(bào)道可改善患者的生化指標(biāo)，但都無(wú)明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)其療效。近來(lái)，一些研究也探討了腫瘤壞死因子α（TNFα）抑制劑、他克莫司及嗎替麥考酚酯等藥物對(duì)PSC的治療效果[11-12]，但其長(zhǎng)期療效有待于進(jìn)一步被證實(shí)，目前不被推薦用于治療PSC。皮膚瘙癢是困擾患者的突出癥狀，治療瘙癢可根據(jù)瘙癢程度和病情選擇藥物，如消膽胺、利福平、阿片拮抗劑、舍曲林等。PSC合并細(xì)菌性膽管炎時(shí)可給予對(duì)革蘭陰性桿菌、腸球菌、類桿菌屬和梭狀芽胞桿菌等有效的廣譜抗生素，如喹諾酮類、三代頭孢菌素等。

4 重疊綜合癥的藥物治療

4.1 AIH-PBC重疊綜合癥

AIH-PBC重疊綜合征兼有AIH和PBC患者的臨床表現(xiàn)及血清生物化學(xué)、免疫學(xué)指標(biāo)異常，目前無(wú)規(guī)范診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上主要是結(jié)合AIH和PBC的治療經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行治療。AIH-PBC重疊綜合癥在UDCA治療基礎(chǔ)上，是否需要免疫抑制劑一直存在爭(zhēng)論。根據(jù)目前研究，推薦應(yīng)用UDCA和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療，或者開(kāi)始時(shí)單獨(dú)使用UDCA，應(yīng)答不佳時(shí)加用糖皮質(zhì)激素。UDCA使用劑量參照PBC，強(qiáng)的松使用劑量開(kāi)始為 0.5 mg·kg-1·d-1，一旦出現(xiàn)應(yīng)答就要逐步減量，也可應(yīng)用布地奈德。對(duì)于激素治療無(wú)應(yīng)答或抵抗者，可考慮聯(lián)合使用硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等免疫抑制劑。

4.2 AIH-PSC重疊綜合癥

AIH-PSC重疊綜合征指患者在同一時(shí)間段或病程中具有AIH和PSC兩種疾病的臨床表現(xiàn)以及血清學(xué)和組織學(xué)特征，多見(jiàn)于兒童和青少年，較易合并炎癥性腸?。↖BD）。UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療可能對(duì)絕大部分PSC-AIH重疊綜合癥患者是一種有效的藥物治療方法，兒童患者炎癥活動(dòng)時(shí)可試用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)用硫唑嘌呤治療。由于缺乏大規(guī)模隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)和前瞻性對(duì)照研究，以上藥物的確切療效仍存爭(zhēng)議。

5 小 結(jié)

綜上所述，AILD包括AIH、PBC和PSC，是一組與自身免疫相關(guān)的，但又有其各自典型的臨床表現(xiàn)、血清生物化學(xué)、免疫學(xué)及病理學(xué)特征的疾病。重疊綜合征的存在提示了AILD的復(fù)雜性與可變性。由于其發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床表現(xiàn)多樣，給臨床的治療帶來(lái)很大的挑戰(zhàn)。根據(jù)目前的臨床研究及實(shí)踐，AIH治療以免疫抑制劑治療為主，UDCA是治療PBC的唯一有效藥物，而對(duì)于PSC的治療尚無(wú)明確特效的藥物。對(duì)于自身免疫性肝病中的重疊綜合癥及難治性病例的藥物選擇及藥物毒副作用等問(wèn)題，仍有待進(jìn)一步研究解決。

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