糖尿病患者血糖調(diào)控的困惑與對策

劉 萍 邱明才

血糖達(dá)標(biāo)，對醫(yī)生和患者而言是一件十分重要的工作，但在臨床工作中，有相當(dāng)比例的糖尿病患者的血糖居高不下，醫(yī)生只有通過增加胰島素的劑量或應(yīng)用胰島素泵來達(dá)到降低血糖的目的。但仍有許多患者的血糖不達(dá)標(biāo)，更有甚者，越是增加胰島素的劑量，血糖越高，特別是空腹血糖。當(dāng)治療無效時，一些醫(yī)生就會采用狂轟亂炸的治療模式，各種藥物一起上陣，患者的醫(yī)療費(fèi)用直線攀升。人工合成的胰島素是醫(yī)生調(diào)控血糖的重要手段，但并非唯一的手段，其他各種類型的口服藥也是非常重要的降低血糖的手段。在一些情況下，醫(yī)生可能會選用幾種藥物聯(lián)合治療來達(dá)到降低血糖的目的。然而，當(dāng)治療結(jié)果距離期許的目標(biāo)越來越遠(yuǎn)時，醫(yī)生就會感到困惑和無奈，患者也會表現(xiàn)出難以忍耐的焦急和躁動不安，空腹血糖比較高時尤為如此。

一般認(rèn)為，胰島素的絕對不足和（或）相對不足是導(dǎo)致血糖升高的重要原因。其實(shí)，機(jī)體對血糖調(diào)控的機(jī)制十分復(fù)雜。不僅降糖激素（人體內(nèi)唯一的降糖激素是胰島素）不足可以引起高血糖，若升糖激素（如胰高血糖素、皮質(zhì)醇、生長激素和腎上腺素等）過高，也可以出現(xiàn)高血糖。當(dāng)應(yīng)用胰島素劑量過大時，患者會出現(xiàn)低血糖的癥狀，如心悸、氣短和全身冷汗等，少數(shù)患者可同時出現(xiàn)低血壓、心律紊亂，嚴(yán)重者可以死亡，然而多數(shù)患者不會出現(xiàn)上述癥狀和危象。在服用糖水后，上述癥狀可能會迅速消失，但血糖會出現(xiàn)大幅度反彈，出現(xiàn)明顯的高血糖，這就是所謂的Somagy現(xiàn)象。這時候患者的血糖像是一匹難以駕馭的野馬，若要再增加胰島素的劑量，患者和醫(yī)生都要承擔(dān)非常大的風(fēng)險，而若減少胰島素又似乎與我們調(diào)控血糖的理念相悖。其主要原因是人體內(nèi)升糖激素與降糖激素之間存在著嚴(yán)重不平衡，從而導(dǎo)致患者血糖忽高忽低。筆者高糖血癥的概念已經(jīng)提出許久了，關(guān)于糖毒性對人體的傷害的討論也有很久了，隨后又出現(xiàn)了脂毒性理念，然后又有人提出糖尿病是一種血管病的觀點(diǎn)，不一而足。筆者于6年前提出，大多數(shù)糖尿病的發(fā)生與免疫損傷有關(guān)，糖尿病可導(dǎo)致患者出現(xiàn)多器官損傷[1]。據(jù)臨床研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并垂體損傷的患者非常多，即患者至少有2個內(nèi)分泌腺體即胰腺和垂體受損，極個別的患者還可能出現(xiàn)阿狄森?。ˋddison’s病），即胰腺和腎上腺都受損，患者的乳暈和掌紋變黑。在這種情況下，腎上腺皮質(zhì)激素的不足就顯得比胰島素缺乏更為重要，因?yàn)楹笳呤蔷S持人體生存最重要的激素。適時地補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)激素是挽救患者生命的正確選擇。由此可見，血糖過高或過低都與體內(nèi)升糖激素和降糖激素失衡有關(guān)。所以，維持上述兩類激素對血糖調(diào)控的平衡是獲得血糖達(dá)標(biāo)的重要前提。

正常情況下，人體分泌的胰島素量只有20～30 U，所以普通患者每日應(yīng)用的胰島素量最多不應(yīng)超過40 U。如果每日40 U胰島素仍不能將血糖調(diào)控好，繼續(xù)增加胰島素不會把血糖降下來，有可能走向反面。在此情況下，可以采用相反的思路去治療，即減少每日的胰島素用量，加上少量的升糖激素（如氫化考地松20 mg或醋酸潑尼松5 mg），以補(bǔ)充升糖激素的不足，使兩類激素間取得一定程度的平衡。

其理由之一是，許多患者存在腎上腺皮質(zhì)激素的不足，如Addison’s病和腺垂體病變，后者的發(fā)病率遠(yuǎn)高于前者。在急性期，糖尿病患者可以合并垂體炎，青少年糖尿病患者可見垂體增大，垂體柄增粗或左偏，而成年發(fā)病的糖尿病患者的垂體核磁檢查可以發(fā)現(xiàn)鞍上池下疝，見圖1、2，嚴(yán)重者可以有空泡蝶鞍或垂體周圍的占位病變，性質(zhì)各異。這是垂體炎后組織纖維化，垂體萎縮，體積變小的必然結(jié)果。腦脊液下沉，進(jìn)一步壓迫垂體，垂體功能低下就會逐漸顯現(xiàn)出來。這些患者的血鈉偏低，甚至出現(xiàn)低鈉血癥。血皮質(zhì)醇的檢測結(jié)果在無任何應(yīng)激的條件下為正常低值或低于正常，腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）多偏低，但尿皮質(zhì)醇均低于正常。當(dāng)有應(yīng)激存在時，ACTH和皮質(zhì)醇甚至可以高于正常。所以，醫(yī)生應(yīng)把血鈉水平與ACTH和血尿皮質(zhì)醇結(jié)合起來進(jìn)行分析，從而判斷胰島素用量的多少。當(dāng)胰島素用量過多時，血皮質(zhì)醇水平普遍升高。這時應(yīng)該適當(dāng)?shù)販p少胰島素的用量，同時補(bǔ)充20 mg氫化可的松（也可以用5 mg醋酸潑尼松代替），就可以取得血鈉上升和血糖下降的結(jié)果。在絕大多數(shù)的情況下，這種方法是有效的，筆者已有十幾年的成功經(jīng)驗(yàn)。因?yàn)榘吧铣叵吗奘且环N無法治療的疾病，所以應(yīng)用激素替代療法是較無奈的選擇。

圖1 核磁共振顯示糖尿病患者存在的鞍上池下疝（矢狀位）

圖2 核磁共振顯示糖尿病患者存在的鞍上池下疝（側(cè)位）

胰島素抵抗也是導(dǎo)致醫(yī)生增加胰島素用量的又一重要原因。傳統(tǒng)的胰島素抵抗與脂肪細(xì)胞內(nèi)的過氧化物酶體增生物激活受體（PPAR）-r有關(guān)，導(dǎo)致胰島素不能參與血糖的調(diào)控，羅格列酮和吡格列酮的作用機(jī)制就在于此。該藥不同于其他藥物的作用就在于該藥起效慢，大約需要2個月的時間。而絕大多數(shù)口服藥物需要幾分鐘或幾十分鐘就可以產(chǎn)生作用。為什么該藥起效的時間如此之長呢？筆者在臨床上開展的三角肌活檢則從另外一個方面來詮釋為什么應(yīng)用大劑量的胰島素，血糖仍居高不下的原因。筆者至今已經(jīng)完成了500多例患者的三角肌活檢，僅原發(fā)性醛固酮增多癥患者的三角肌為陰性，其他與腫瘤無關(guān)，與先天性疾病無關(guān)的內(nèi)分泌疾病均存在不同程度和不同組合的免疫球蛋白和補(bǔ)體的沉積，如IgG、IgA、IgM、C3、C1q和纖維相關(guān)性抗體（fibrin-related antibody，F(xiàn)RA），其中以IgG和FRA居多[2]，見圖3。所以，筆者認(rèn)為絕大多數(shù)糖尿病應(yīng)該是一種自身免疫性疾病，是一種多器官受到免疫損傷的疾病。即胰島與其他各種器官同時受損，高血糖首先出現(xiàn)，臨床醫(yī)生就把高血糖稱為糖尿病，而其他器官的病變相對較晚出現(xiàn)或不如高血糖容易被發(fā)現(xiàn)，則誤認(rèn)為是糖尿病的慢性并發(fā)癥。三角肌活檢則是對傳統(tǒng)理論的最有力的挑戰(zhàn)。當(dāng)遇到患者的胰島素用量足夠而血糖又居高不下時，三角肌活檢則可以幫助我們找到打開有效降低血糖大門的鑰匙。筆者試用醋酸潑尼松（5 mg/次，3次/d）去治療肌肉細(xì)胞表面的免疫復(fù)合物，可在1周內(nèi)大幅降低空腹血糖。隨著時間的推移，血糖會出現(xiàn)平穩(wěn)地下降，無論是空腹血糖，還是餐后血糖。更有甚者，患者可以出現(xiàn)低血糖，這就需要醫(yī)生減少胰島素的用量，以免出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖。就眼前目的而言，采取科學(xué)的方法把血糖降到醫(yī)患雙方都能接受的水平是醫(yī)生必須要完成的任務(wù)。但就糖皮質(zhì)激素的藥理學(xué)作用而言，糖皮質(zhì)激素具有肯定的升糖作用，但該藥一旦進(jìn)入人體后，其作用就變得非常復(fù)雜。一方面，糖皮質(zhì)激素本身具有肯定的升高血糖的作用，另外一方面，它又具有補(bǔ)充機(jī)體腎上腺皮質(zhì)激素的功能。非常重要的是，如此劑量的糖皮質(zhì)激素還有肯定的免疫抑制作用，使得肌肉細(xì)胞表面的免疫復(fù)合物被去掉，暴露肌肉細(xì)胞表面的胰島素受體，使得胰島素可以與其受體結(jié)合，將葡萄糖變?yōu)?-磷酸葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而使血糖下降。這是一種全新的降低血糖的理念，聽起來似乎有些匪夷所思，但不進(jìn)行研究，不開展活組織檢查，則很難理解并實(shí)施上述的治療理念。面對居高不下的高血糖，醫(yī)生也就只有望天長嘆的權(quán)利了。

疾病是復(fù)雜的，很難用一種簡單的思維方法解決患者的所有問題。關(guān)鍵還是要認(rèn)真分析病情，進(jìn)行個體化治療。根據(jù)患者的具體病情采取適合患者的治療理念和治療方法才是為患者解除疾苦的正確治療途徑。任何千篇一律的治療方法和治療手段都是不可取的，也不可能取得滿意療效。另一方面，任何理論只有在實(shí)踐中得到檢驗(yàn)，要在患者身上得到驗(yàn)證。特別是臨床工作更是千變?nèi)f化，沒有固定的、僵化的治療模式可供參考。靈活機(jī)動的治療思維和認(rèn)真科學(xué)地分析病情是采用合理科學(xué)治療方法的前提。沒有正確理論的指導(dǎo)，只會人云亦云，鸚鵡學(xué)舌般地去治療高血糖是很難達(dá)到患者預(yù)期的。

[1]高樺，邱明才.應(yīng)加強(qiáng)對部分2型糖尿病患者多器官免疫損傷的研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2005，85（12）：793-795.

[2]邱明才，鄭方遒.三角肌活檢：揭示胰島素抵抗全新機(jī)制[J].中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2010-4-29.