β-咔啉肟酯類化合物的合成及其抑菌活性

盧少瑩， 張耀謀

(華南農(nóng)業(yè)大學(xué) 理學(xué)院，廣東 廣州 510642)

具有較好的抑菌活性或殺蟲活性的化合物具有以下結(jié)構(gòu)特點：(1)有一個較大的取代基(如取代苯基)；(2)取代基上有不飽和鍵。例如,吡嘧磺隆{1-甲基-5-[(4，6-二甲氧基嘧啶)-2-氨基甲酰氨基磺?；鵠-4-吡唑甲酸乙酯}具有較好的除草和殺菌活性[1,2]。β-咔啉肟酯類化合物也具有以上兩種結(jié)構(gòu)特點。

本文以L-色氨酸(1)和取代苯甲醛(2a,2d和2g)為原料，經(jīng)Pictet-Spengle環(huán)合[3～4]、甲酯氧化脫氫、水解及酰氯化[5]等反應(yīng)合成了1-取代-β-咔啉-3-酰氯(3a,3d,3g); 借鑒文獻[6]方法，3a,3d和3g分別與香草醛肟(4a)，對硝基苯甲醛肟(4b)及3，4，5-三甲氧基苯甲醛肟(4c)反應(yīng)，合成了9個新型的β-咔啉肟酯類化合物(5a～5i, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR表征。并測定了5a～5i對香蕉炭疽，芒果炭疽和番茄晚疫的抑菌活性。

CompabcdeArC6H5-C6H5-C6H5-4-CF3C6H4-4-CF3C6H4-R13-MeO-4-HOC6H3-4-O2NC6H4-3,4,5-(MeO)3C6H2-3-MeO-4-HOC6H3-4-O2NC6H4-CompfghiR4-CF3C6H4-HHHAr3,4,5-(MeO)3C6H2-3-MeO-4-HOC6H3-4-O2NC6H4-3,4,5-(MeO)3C6H2-

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

XT-4型雙目顯微熔點儀(溫度計未經(jīng)校正)；Varian XL-500型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標)；ACATAR 360 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片)。

4a(白色針狀固體，產(chǎn)率65%)，4b(淡黃色塊狀固體，產(chǎn)率62%)和4c(白色粉狀固體，產(chǎn)率58%)[7，8]按文獻方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1)3合成(以3a為例)[9]

在反應(yīng)瓶中加入1 20.4 g(100 mmol)和冰乙酸100 mL，攪拌下加入苯甲醛(2a)10.6 g(100 mmol)，回流反應(yīng)2 h(TLC跟蹤)。抽濾，濾餅用水洗數(shù)次后用乙醇重結(jié)晶，真空干燥得白色固體1-苯基-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶[3，4-b]并吲哚-3-甲酸(A)24.8 g，產(chǎn)率80%。

在單口瓶中加入無水甲醇20 mL，冰水浴冷卻，攪拌下緩慢加入二氯亞砜2 mL，攪拌20 min后撤掉冰浴。加入A 5.88 g(20 mmol)，于室溫反應(yīng)過夜(TLC跟蹤)。減壓蒸除溶劑和過量SOCl2，殘留物用水溶解后用飽和NaHCO3溶液調(diào)至pH 7左或。抽濾，濾餅干燥后用乙醇重結(jié)晶得白色粉狀固體1-苯基-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶[3，4-b]并吲哚-3-甲酸甲酯(B)4.21 g，產(chǎn)率65%。

在單口瓶中加入B 5.72 g(20 mmol)的DMF(20 ml)溶液,冰浴冷卻，攪拌下分批加入KMnO41.58 g(10 mmol)，反應(yīng)2 h(TLC跟蹤)；于室溫反應(yīng)過夜；抽濾，濾液減壓濃縮至干，殘余物用乙醇重結(jié)晶得淺黃色粉狀固體1-苯基-4，9-二氫-1H-吡啶[3，4-b]并吲哚-3-甲酸甲酯(C)3.56 g，產(chǎn)率62%。

在反應(yīng)瓶中加入C 6.1 g(20 mmol)和乙醇25 mL，攪拌下加熱至回流，加入飽和NaOH溶液至反應(yīng)液呈堿性，反應(yīng)1 h。分批滴加HCl至pH 6；冷卻、過濾，濾餅干燥得灰色固體1-苯基-β-咔啉-3-甲酰氯(3a),產(chǎn)率65%。

用類似的方法合成淡綠色固體3d(產(chǎn)率58%)和灰白色固體3g(產(chǎn)率60%)。

(2) 5的合成(以5a)為例

在單口瓶中加入4a4.18 g(25 mmol)和二氯甲烷20 mL，冰浴冷卻，攪拌下加入1～2滴PEG-600，待其溶解完全后加入新蒸三乙胺2.5 g(25 mmol)；分批加入3a9.18 g(30 mmol)，反應(yīng)1 h；于室溫反應(yīng)過夜。過濾，濾液減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=2 ∶1]純化得1-苯基-β-咔啉-3-甲酸-(3′-甲氧基-4′-羥基苯甲醛肟)酯(5a)。

用類似的方法合成5b～5i。

5a： 產(chǎn)率62%， m.p．246 ℃～248 ℃；1H NMRδ： 3.83(s, 3H, OCH3)， 5.35(s, 1H, OH)， 6.91～8.12(s, 12H， ArH)， 7.95(s, 1H， ArH)， 8.34(s, 1H， N=CH)， 11.80(bs, 1H， NH)； IRν： 3 427(N-H), 1 670(C=O), 1 490(C=N), 754(苯環(huán)) cm-1。

5b： 產(chǎn)率55%， m.p.230 ℃～232 ℃;1H NMRδ： 7.29～8.33(s, 13H, ArH)， 7.88(s, 1H, ArH)， 8.41(s, 1H, N=CH)， 11.56(bs, 1H, NH)； IRν： 3 422(N-H), 1 661(C=O), 1 491(C=N), 1 358(C-N), 754(苯環(huán)) cm-1。

5c： 產(chǎn)率60%， m.p.267 ℃～269 ℃;1H NMRδ： 3.83(s, 9H, OCH3)， 7.14～8.22(s, 11H, ArH)， 7.90(s, 1H, ArH)， 8.36(s, 1H, N=CH)， 11.86(bs, 1H, NH); IRν： 3 425(N-H), 1 741(C=O), 1 510(C=N), 1 389(C-N), 743(苯環(huán)) cm-1。

5d： 產(chǎn)率45%， m.p.234 ℃～236 ℃;1H NMRδ： 3.88(s, 3H, OCH3)， 5.40(s, 1H, OH)， 7.26～8.17(s, 11H, ArH)， 7.88(s, 1H, ArH)， 8.40(s, 1H, N=CH)， 11.96(bs, 1H, NH); IRν： 3 404(N-H), 1 679(C=O), 1 454(C=N), 1 327(C-N), 737(苯環(huán)) cm-1。

5e： 產(chǎn)率52%， m.p.226 ℃～229 ℃;1H NMRδ： 7.12～8.35(s, 13H， ArH)， 7.94(s, 1H， ArH)， 8.38(s, 1H， N=CH), 11.94(bs, 1H， NH); IRν： 3 408(N-H), 1 705(C=O), 1 519(C=N), 1 329(C-N), 738(苯環(huán)) cm-1。

5f： 產(chǎn)率58%， m.p.246 ℃～248 ℃;1H NMRδ： 3.90(s, 9H， OCH3)， 7.21～8.34(s, 11H， ArH)， 7.89(s, 1H， ArH)， 8.42(s, 1H， N=CH), 11.94(bs, 1H， NH); IRν： 3 488(N-H), 1 674(C=O), 1 489(C=N), 1 355(C-N), 728(苯環(huán)) cm-1。

5g： 產(chǎn)率42%， m.p.216 ℃～218 ℃；1H NMRδ： 3.78(s, 3H, OCH3)， 5.42(s, 1H, OH)， 7.26～7.94(s, 1H, ArH)， 8.45(s, 7H, ArH)， 9.01(s, 1H, ArH)， 8.39(s, 1H， N=CH), 11.91(bs, 1H， NH); IRν： 3 398(N-H), 1 684(C=O), 1 441(C=N), 1 379(C-N), 774(苯環(huán)) cm-1； MSm/z: 446, 467, 347, 333, 319, 273, 230, 167。

5h： 產(chǎn)率46%， m.p.230 ℃～232 ℃；1H NMRδ： 7.24～8.85(s, 8H, ArH)， 7.92(s, 1H, ArH)， 8.43(s, 1H, N=CH)， 9.12(s, 1H, ArH)， 11.93(bs, 1H, NH); IRν： 3 407(N-H), 1 637(C=O), 1 452(C=N), 1 355(C-N), 737(苯環(huán)) cm-1。

5i： 產(chǎn)率52%， m.p.225 ℃～227 ℃；1H NMRδ： 3.88(s, 9H, OCH3)， 7.18～8.24(s, 6H， ArH)， 7.79(s, 1H， ArH)， 9.08(s, 1H， ArH)， 8.32(s, 1H， N=CH), 11.91(bs, 1H， NH); IRν： 3 399(N-H), 1 655(C=O), 1 443(C=N), 1 403(C-N), 747(苯環(huán)) cm-1。

1．3 抑菌活性

采用生長速率法[10，11]測定5對香蕉炭疽、芒果炭疽和番茄晚疫的抑菌活性。

表1 5的抑菌活性*Table 1 Antibacterial activities of 5

*c(5)=100 mg·L-1

將5配成濃度為10 g·mL-1的DMSO溶液，吸取0.5 mL于49.5 mL的PDA培養(yǎng)基(40 ℃～50 ℃)中，充分搖勻得c(5)=100 mg·L-1。分別倒入3個直徑為9 cm的滅菌后的培養(yǎng)皿中，每個濃度設(shè)3次重復(fù)。吸取0.5 mL DMSO于49.5 mL PDA培養(yǎng)基為空白對照。沿培養(yǎng)的新鮮病原菌菌落邊緣3 cm～4 cm處打取直徑為0.4 cm的菌餅，反向移接到平板中央，置于27 ℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4 d。用十字交叉法測量菌落直徑D(表1)。從表1可見，在c(5)=100 mg·L-1時，5g和5h的抑菌效果最佳，顯示出一定的抑菌活性，可以作為候選化合物做進一步的研究。

2 結(jié)論

合成了9個新型的β-咔啉肟酯類化合物(5a～5i)。初步生物活性測試結(jié)果表明，5g對香蕉炭疽的抑制率達57．58%，說明β-咔啉肟酯類化合物具有一定的抑菌活性，為進一步的研究新型的殺菌劑提供參考。

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