利用不對(duì)稱(chēng)催化的環(huán)丙烷化反應(yīng)構(gòu)建四氫吡咯并吲哚啉骨架*

吳 瓊, 杜 宇, 宋 顥

(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院 天然藥物化學(xué)系,四川 成都 610041)

以手性四氫吡咯并吲哚啉骨架(A, Chart 1)為特征的天然吲哚生物堿具有抗老年癡呆疾病、抗腫瘤多藥耐藥、血管舒張、抗癌、抗菌等活性[1]。A的合成常常通過(guò)不對(duì)稱(chēng)催化Heck反應(yīng)[2]、烷基化反應(yīng)和烯丙基化反應(yīng)[3]、不對(duì)稱(chēng)加成-環(huán)合反應(yīng)[4]、烷基化重排反應(yīng)[5]、3,3-重排反應(yīng)[7]、脫硫-環(huán)合反應(yīng)[6]等方法實(shí)現(xiàn)。

不對(duì)稱(chēng)環(huán)丙烷化反應(yīng)一直是不對(duì)稱(chēng)催化領(lǐng)域的一個(gè)重要研究課題，并取得了長(zhǎng)足進(jìn)展[8]，但目前由重氮化合物生成的金屬卡賓與雙鍵發(fā)生的不對(duì)稱(chēng)環(huán)丙烷化反應(yīng)通常僅局限于簡(jiǎn)單的雙鍵底物，尚未見(jiàn)在吲哚2,3-位雙鍵成功實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)環(huán)丙烷化反應(yīng)的報(bào)道[9]。

本課題組[10]曾以色氨酸衍生物(1)為原料，通過(guò)重氮環(huán)丙烷化反應(yīng)完成了光學(xué)純A的構(gòu)建。為了進(jìn)一步拓展環(huán)丙烷化反應(yīng)的應(yīng)用范圍，本文以CuOTf/L3(手性配體二苯基雙噁唑, Chart 2)為催化體系，1與重氮乙酸乙酯(2)于-50 ℃反應(yīng)36 h，首次實(shí)現(xiàn)了吲哚2,3-位雙鍵的不對(duì)稱(chēng)催化環(huán)丙烷化反應(yīng)，構(gòu)建了四氫吡咯并吲哚啉骨架(3, Scheme 1)，收率42%, 50%ee,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR表征。

Chart 2

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Varian Unit INOVA 400型高分辨超導(dǎo)核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。Varian 210型高效液相色譜儀(HPLC, Daicel OJ-H手性柱4.6 mm × 250 mm， 5 μm;柱溫25 ℃;流動(dòng)相為5%正己烷的異丙醇溶液，流速1.0 mL·min-1;檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm；保留時(shí)間8.79 min和12.50 min)。

所用試劑均為市售化學(xué)純或分析純。反應(yīng)容器和溶劑經(jīng)干燥處理。

1．2 3的合成通法

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將手性配體Ln(25.9 mmol)和催化劑CuOTf(18.5 mmol)置于反應(yīng)試管中，加入CH2Cl22.0 mL，室溫下攪拌1 h制得CuOTf/Ln(n=1～16, Chart 2)溶液。加入1 100 mg(370 mmol)的CH2Cl2(2 mL)溶液，攪拌下于室溫反應(yīng)30 min;降溫至-30 ℃,緩慢滴加2 142.4 mg(1.1 mol)的CH2Cl2溶液2 mL，滴畢，反應(yīng)36 h。濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=12 ∶1]分離得淡黃色油狀液體3。1H NMRδ: 1.54(t,J=7.2 Hz, 3H, 14-H), 2.22～2.30(m, 1H, 9-H), 2.35～2.40(m, 1H, 9-H), 2.77(s, 2H, 11-H), 3.03(s, 3H, 15-H), 3.19～3.26(m, 1H, 10-H), 3.91～3.95(m, 1H, 10-H), 4.04～4.10(m, 2H, 13-H), 5.85(s, 1H, 6-H), 6.41(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 6.71(d,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 7.07(d,J=7.2 Hz, 1H, ArH), 7.15(t,J=8.0 Hz, 1H, ArH)。

2 結(jié)果與討論

2.1 Ln對(duì)合成3的影響

金屬催化劑CuOTf,其余反應(yīng)條件同1.2,考察手性配體Ln(n=1～11)對(duì)合成3的影響,結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，L3具有較好的催化效果(收率45%, 33%ee)。

不加金屬催化劑，直接使用L12～L16(L15在室溫下反應(yīng)),其余反應(yīng)條件同1.2,考察其催化性能，結(jié)果顯示L13和L16不能得到3; L12, L14和L15的催化效果也不理想。

表 1 Ln對(duì)合成3的影響*

*L1～L11: 金屬催化劑CuOTf; L12～L16(L15在室溫反應(yīng)): 未加金屬催化劑，其余反應(yīng)條件同1.2；ee由HPLC測(cè)定

表 2 金屬催化劑對(duì)合成3的影響*

*配體L3,金屬催化劑5 mol%,其余反應(yīng)條件同1.2;ee由HPLC測(cè)定

2.2 金屬催化劑對(duì)合成3的影響

配體L3，金屬催化劑5 mol%,其余反應(yīng)條件同1.2,考察金屬催化劑對(duì)合成3的影響。結(jié)果顯示，大量典型的過(guò)渡金屬催化劑，如Cu(PPh3)Cl, Ru(PPh3)CO·Cl, Cu(acac)2, AgSbF6, AgBF4, AgOTf, Rh(PPh3)3Cl, Co(PPh3)Cl2, Rh(PPh3)4, Ni(acac)2, Rh(COD)CN·BF4, Fe(acac)3, Zn(OTf)2, Ru(PPh3)Cl, Pd2(dba)3等均未得到預(yù)期的3，只有CuBF4, Cu(OTf)2, Rh(OAc)4和CuOTf能有效地催化環(huán)丙烷化反應(yīng)合成3(表2)。從表2可以看出，催效果最好的是CuOTf。

2.3 CuOTf用量對(duì)合成3的影響

以CuOTf/L3為催化體系，其余反應(yīng)條件同1.2,考察CuOTf用量對(duì)合成3的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn)，增加CuOTf用量并不能提高收率，過(guò)量的CuOTf反而促進(jìn)重氮化合物自身的分解導(dǎo)致收率下降。CuOTf用量選擇5 mol%較為合適。

表 3 CuOTf用量對(duì)合成3的影響*

*以CuOTf/L3為催化體系，其余反應(yīng)條件同1.2;ee由HPLC測(cè)定

2.4 反應(yīng)溫度對(duì)合成3的影響

以CuOTf/L3為催化體系，其余反應(yīng)條件同1.2,考察反應(yīng)溫度對(duì)合成3的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。由表4可見(jiàn)，將反應(yīng)溫度由-30 ℃降至-50 ℃時(shí)，雖然收率略有減少，但ee值明顯提高；進(jìn)一步降低反應(yīng)溫度，不僅收率減少，ee值也有下降；反應(yīng)溫度高于-30 ℃時(shí)，收率和ee值都隨之減少。綜合考慮較適宜的反應(yīng)溫度為-50 ℃。

表 4 反應(yīng)溫度對(duì)合成3的影響*

*以CuOTf/L3為催化體系，其余反應(yīng)條件同1.2;ee由HPLC測(cè)定

3 結(jié)論

以CuOTf(5 mol%)/L3(7 mol%)為催化體系,CH2Cl2為溶劑,色氨酸衍生物(1)與重氮乙酸乙酯(2)于-50 ℃反應(yīng)36 h，首次實(shí)現(xiàn)了吲哚2,3-位雙鍵的不對(duì)稱(chēng)催化環(huán)丙烷化反應(yīng)，選擇性地合成了與天然產(chǎn)物構(gòu)型相同的四氫吡咯并吲哚啉骨架(3),收率42%, 50%ee。

本工作為具有該骨架天然產(chǎn)物的合成研究提供了有益借鑒。

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